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CCR5 受容体拮抗薬は、 CCR5受容体に拮抗する小分子の一種です。CCモチーフ ケモカイン受容体 CCR5 は、エイズを引き起こすウイルスであるHIVが細胞に侵入するプロセスに関与しています。したがって、この受容体の拮抗薬は侵入阻害剤であり、HIV 感染症の治療に応用できる可能性があります。
HIVのライフサイクルは薬物療法の潜在的なターゲットを提示しており、その1つがウイルス侵入経路です。 CCR5とCXCR4は、HIV侵入プロセスに関与する主要な受容体です。 これらの受容体は、7つの膜貫通型Gタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーに属し、主にヒトT細胞、樹状細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞に発現しています。[1] これらは、HIVタイプ1（HIV-1）がウイルス融合して宿主細胞に侵入する前に細胞に付着するために使用する共受容体として重要な役割を果たします。 [1] HIV分離株は、R5株とX4株に分けられます。 R5株はウイルスが共受容体CCR5を使用する場合であり、X4株はCXCR4を使用する場合です。[2] CCR5受容体は細胞表面に位置しており、大分子と小分子の両方がCCR5とウイルスの相互作用を妨害し、ウイルスがヒト細胞に侵入することを阻害する可能性があります。[3]
歴史
1980年代にHIVが発見されて以来、新しい抗ウイルス薬の開発は目覚ましい進歩を遂げてきました。[2] CCR5拮抗薬発見のきっかけは、高リスク集団のごく一部に耐性、または病気の進行が遅れているという観察でした。この集団は、HIV-1感染に対してほぼ完全な耐性をもたらすCCR5受容体をコードする遺伝子の変異（CCR5-Δ32）があることが判明し、科学者は細胞表面受容体CCR5とCXCR4がウイルス融合と感染の成功に重要な役割を果たすことを発見しました。[4] 1996年には、CCR5が最も一般的に感染するHIV-1株であるR5の共受容体として機能することが実証されました。このタイプのウイルスは感染の初期段階で優勢であり、後期HIV-1感染患者の50％以上で優勢な形態のままですが、[5] [6] R5株は病気が進行するにつれて最終的にX4に進化する可能性があります。[2]この情報により、CCR5拮抗薬と呼ばれる新しいクラスのHIV治療薬が開発されました。[7]
作用機序
HIVは、 CD4+細胞の表面にある受容体に付着することで、血液中の宿主細胞に侵入します。[8] CD4+細胞へのウイルスの侵入は、R5 HIV-1糖タンパク質120（gp120）がCD4+ T細胞受容体に付着することから始まります。これにより、gp120の構造変化が生じ、CCR5に結合できるようになり、それによって糖タンパク質41（gp41）を介したウイルスエンベロープと細胞膜の融合が誘発され、ヌクレオカプシドが宿主細胞に侵入します（図1）。[8] [9] CCR5共受容体拮抗薬は、CCR5細胞表面受容体をブロックすることで、HIV-1が免疫細胞に侵入して感染するのを防ぎます。[10] CCR5の小分子拮抗薬は、CCR5受容体の膜貫通ヘリックスによって形成される疎水性ポケットに結合します。[11] これらは受容体とアロステリックに相互作用し、受容体を共受容体としての機能を阻害する立体構造に固定すると考えられている。[12]
医薬品開発
前述のように、CCR5 受容体は G タンパク質共役受容体 (GPCR) です。HIV 感染における CCR5 の役割が発見される前に、多くの製薬会社がすでに GPCR を標的とする化合物の相当なコレクションを構築していました。[出典が必要]これらの化合物のいくつかは CCR5 拮抗薬の医薬品化学 の出発点となるでしょうが、CCR5 の選択性と効力を改善し、薬物動態特性を改善するために最適化が必要でした。[出典が必要] 重大な問題は、利用可能なスクリーニング ヒットのhERGイオン チャネルに対する親和性でした。 [出典が必要] hERG の阻害はQT 間隔の延長につながり、致死的な心室性不整脈を発症するリスクを高める可能性があります。[3] [13]多くの CCR5 拮抗薬が製薬会社によって研究されてきましたが、実際にヒトでの有効性研究に至ったものはほとんどありません。例えば、アストラゼネカ[14] [非一次資料が必要] [非一次資料が必要] ノバルティス[ 15] [非一次資料が必要] [非一次資料が必要] メルク[16] [非一次資料が必要] [非一次資料が必要] 武田[ 17 ] [ 非一次資料が必要] [非一次資料が必要]は、 GPRCを標的とした化合物コレクションを使用して強力なCCR5拮抗薬を開発しましたが、いずれも臨床試験には至っていません。[要出典] 3つの製薬会社が、低分子CCR5拮抗薬の承認を最初に得るために競っていました：[要出典]グラクソ・スミスクライン（GSK）の化合物アプラビロック、[要出典]シェリング・プラウのビクリビロック、 [要出典]ファイザーのマラビロック。[引用が必要] 全ての化合物がヒトでの臨床試験に到達した。[引用が必要]マラビロクのみ 米国食品医薬品局（FDA）によって承認されている[曖昧]。[3]
レロンリマブ
レロンリマブは、ヒト免疫系のTリンパ球や多くの種類の癌に存在するCCR5受容体を標的としたヒト化 モノクローナル抗体です。HIV感染症[18]、移植片対宿主病（NCT02737306）、転移性癌（NCT03838367）の治療における潜在的な治療法として研究されています。米国食品医薬品局（FDA）は、レロンリマブをファストトラック承認に指定しました。[19] 2008年2月、この薬は第2相臨床試験に入り、第3相試験は2015年に開始されました。[20] [21] 2018年2月、CytoDyn Incは、HIV感染症におけるPRO 140ピボタル併用療法試験で主要評価項目が達成されたと報告しました。[22]
レロンリマブは、サイトダイン社によって開発されている。2007年5月、この薬の第1相臨床試験の結果から、レロンリマブは「強力で、迅速で、長期にわたる、用量依存的で、非常に顕著な抗ウイルス活性」を示した。最高用量群の参加者は、1キログラムあたり5ミリグラムを投与され、平均ウイルス量減少は-1.83 log 10であった。平均して、1ミリリットルあたり-1 log 10を超える減少は、この薬の1回の投与で2週間から3週間維持された。[23]最大のHIV RNA減少は、2 mg/kgと5 mg/kgの両方の投与を受けた患者で最大-2.5 log 10であった。 [24]
レロンリマブは、侵入阻害剤として機能する研究室で作られた抗体です。[25] [26]レロンリマブは、CD4細胞上のCCR5受容体に結合し、HIVが細胞に侵入する能力を妨げます。PA14抗体のヒト化形態であるレロンリマブは、ケモカイン受容体CCR5モノクローナル抗体であり、in vitroでCCR5の自然な活性を拮抗しない濃度でCCR5向性HIV-1を阻害することができます。HIV-1の侵入は、HIV-1エンベロープ糖タンパク質gp120とgp41によって媒介されます。gp120はCD4とCCR5co受容体分子に結合し、これがgp41を介したウイルス膜と細胞膜の融合を引き起こします。したがって、CCR5はウイルスの侵入と健康な細胞への感染に必要です。抗CCR5モノクローナル抗体であるレロンリマブは、HIVの細胞への侵入を阻止し、ウイルスの複製を阻止することができます。 PRO 140は、CCR5共受容体の特定の部位でウイルスと細胞の結合を阻害しますが、その自然な活性を妨げません。他の侵入阻害剤とは異なり、PRO 140はモノクローナル抗体です。阻害のメカニズムは、アロステリックではなく競合的です。[27]そのため、効果を発揮するには注射する必要があります。ただし、体内に入ると、PRO 140は60日以上CCR5に結合するため、[28] 1週間に1回という頻度で投与できる場合があります。[29] [30] HIV感染患者に対する治療関連毒性があることが示されている高活性抗レトロウイルス療法と比較して、PRO140には多剤耐性や毒性がありません。[27]
2018年2月、CytoDynは、HIV感染におけるPRO 140の重要な併用療法試験で主要評価項目が達成され、PRO 140の毎週の皮下注射と最適化されたARTによりさらに24週間（2018年8月末）継続されると報告しました。[31]この報告書では、PRO 140の350 mgの単回皮下注射により、プラセボを投与された患者と比較して、1週間以内にHIV-1 RNAウイルス量が0.5log以上、つまり68％減少したことが明らかにされています。主要な有効性評価項目の結果は、ASM Microbe 2018で発表されました。HIV感染の治療経験のある患者を対象にレロンリマブと標準的な抗レトロウイルス療法を併用した重要な試験では、試験を完了した患者の81％がHIVウイルス量50 cp/mL未満の抑制を達成しました。この集団に対する最近の承認薬は、ウイルス量抑制が50 cp/mL未満で、24週後に43%、48週後に45%の範囲です。2019年3月、CytoDynは、HIVにおけるHAARTとの併用療法として、レロンリマブ（PRO140）のBLAの最初の部分を米国FDAに提出しました。2020年5月、同社は2020年第4四半期にFDAの承認を受ける可能性のあるBLAを提出しました。CytoDynは、HIVに対するレロンリマブ（PRO140）の調査的単剤療法試験を実施しています。成功すれば、週1回のレロンリマブの自己投与は、HIV治療のパラダイムシフトを表すことになります。[32] [33]
CytoDyn は、さまざまな固形腫瘍におけるレロンリマブの使用を調査しています。2019 年 2 月 18 日、CytoDyn は、黒色腫、膵臓、乳、前立腺、結腸、肺、肝臓、胃のがんに関する 8 つの前臨床研究を開始すると発表しました。これにより、がん分野でレロンリマブを使用した 8 つの第 II 相臨床試験につながる可能性があります。2018 年 11 月 23 日、CytoDyn は IND 申請の FDA 承認を受け、転移性トリプルネガティブ乳がん (mTNBC) 患者を対象とした第 Ib/II 相臨床試験を開始することを許可されました。2019 年 2 月 20 日、CytoDyn は、レロンリマブを 6 週間投与することで、がんのマウス異種移植モデルにおけるヒト乳がん転移の発生率を 98% 以上削減できたと発表しました。マウスでの 6 週間の研究の時間的同等性は、ヒトでは最大 6 年になる可能性があります。2019 年 5 月、米国食品医薬品局 (FDA) は、 CCR5 陽性 mTNBC 患者の治療にカルボプラチンとの併用でレロンリマブを使用するようファスト トラック指定を与えました。2019 年 7 月、CytoDyn は人道的使用の下で最初の mTNBC 患者に投与することを発表しました。同時に、治療未経験の mTNBC 患者を対象としたフェーズ Ib/II 試験が進行中で、2020 年にトップライン データが得られると予想されています。成功すれば、治療未経験の mTNBC 患者のデータは、米国 FDA の迅速承認を求めるための基礎となる可能性があります。[引用が必要]
ある研究では、レロンリマブがマウスモデルにおけるヒト乳がんの新規転移の数と大きさを減らし、既存の転移の大きさを縮小させ、生存期間を延長させることが実証された。[34]
2019年5月、CytoDynはNASHの予防を目的としたレロンリマブの前臨床試験を開始しました。[要出典]
アプラビロック
アプラビロックはスピロジケトピペラジン誘導体の一種に由来する。図2はリード化合物と最終化合物であるアプラビロックの分子構造を示す。リード化合物は、多くのR5 HIV株のCCR5阻害と多剤耐性株に対する優れた効力を示した。[3]この化合物の問題はCCR5選択性ではなく、経口バイオアベイラビリティであった。[3] [35]これにより分子のさらなる開発が進められ、アプラビロックという化合物が生まれた。残念ながら、前臨床および初期臨床の結果は有望であったものの、未治療および治療経験のある患者の治療で重度の肝毒性が認められ、アプラビロックのさらなる開発は中止された。[3]
ビクリビロック
シェリング・プラウはスクリーニング中に活性化合物を同定した。 [3] 図3はリード化合物、中間化合物、および最終化合物ビクリビロックの分子構造を示している。リード化合物はピペラジン骨格を含み、中程度のCCR5活性を持つ強力なムスカリン性アセチルコリン受容体（M 2）拮抗薬であった。リード化合物の左側に加えられた変更とピペラジン基へのメチル基の追加（（S）-メチルピペラジン）により、CCR5受容体への親和性は良好だがムスカリン活性への親和性はほとんどない中間化合物が得られた。ただし、この化合物はhERGイオンチャネルへの親和性を示した。[36] [37]シェリングが中間体のピリジルN-オキシドを4,6-ジメチルピリミジンカルボキサミドに置き換えることができることを発見し、さらなる再構築により最終化合物ビクリビロックの開発につながった。ビクリビロックはムスカリン受容体よりもCCR5受容体に対する選択性が優れており、hERG親和性が大幅に低下した。[38] [39]ビクリビロックの 第I相臨床試験で有望な結果が得られたため、未治療患者を対象とした第II相試験が開始された。第II相試験は、対照群と比較してビクリビロック群でウイルスのブレイクスルーが見られたため中止された。これらの結果は、ビクリビロックが現在の治療法と比較して未治療患者の治療には効果的ではないことを示唆した。別の第II相臨床試験は治療経験のある患者を対象に実施された。結果、ビクリビロックは強力な抗ウイルス活性を示したが、参加者のうち5人に癌が報告されたが、悪性腫瘍とビクリビロックの因果関係が認められなかったため、試験は継続された。[3] 2009年後半、ビクリビロックは未治療患者の治療で第II相試験、治療経験のある患者で第III相試験に入ったと同社から報告された。[40] [より良い情報源が必要] [より良い情報源が必要]
マラビロク
ファイザーは、低分子CCR5拮抗薬の良い出発点を探すために、ハイスループットスクリーニングを採用しました。スクリーニングの結果、親和性が弱く抗ウイルス活性を示さない化合物が得られたものの、さらなる最適化のための良い出発点となりました。 [3]表1の化合物1～9は、マラビロクの開発を数ステップで示しています。開始分子（UK-107,543）[41]の化学構造は、化合物1として示されています。彼らの最初の焦点は、分子のCYP2D6活性を最小限に抑え、親油性を下げることでした。彼らは、イミダゾピリジンをベンズイミダゾールに置き換え、ベンズヒドリル基をベンズアミドに交換しました。その結果が化合物2です。[3]この化合物は、良好な結合効力と抗ウイルス活性の開始を示しました。アミド領域のさらなる構造活性相関（SAR）最適化とエナンチオマーの好みの特定により、化合物3のシクロブチルアミド構造がもたらされました。しかし、化合物の CYP2D6 活性の問題は依然として許容できないものであったため、研究者らはさらなる SAR 最適化を実行し、[3.2.1]-アザビシクロアミン (トロパン) がアミノピペリジン部分を置き換えることができることを決定した。この化学構造の変化により、化合物4が得られた。化合物 4 は CYP2D6 活性を持たなかったが、優れた結合親和性と抗ウイルス活性を維持していた。[3] [42]化合物 4 は有望な結果を示したが、hERGイオンチャネルに対して 99% の阻害を示した。この阻害はQTc 間隔の延長につながる可能性があるため、許容できないものであった。研究チームは次に、分子のどの部分が hERG 親和性に役割を果たしているかを確認するために、いくつかの変更を加えた。化合物5は、トロパン環に酸素ブリッジヘッドを含む合成した類似体を示しているが、その再構築は hERG 親和性に影響を与えなかった。[43]これらの努力の結果、化合物6が生まれました。この化合物は、望ましい抗ウイルス活性を保持し、hERG阻害に対して選択的でしたが、問題はその生物学的利用能でした。ベンズイミダゾール基を置換トリアゾール基に置き換えることで親油性を低減し、化合物7が得られました。化合物 7 は親油性が大幅に低下し、抗ウイルス活性を維持していましたが、シクロブチル基の導入により、再び hERG 阻害を示しました。化合物 7 の環サイズをシクロブチル単位から化合物8のシクロペンチル単位に変更すると、抗ウイルス活性が大幅に増加し、hERG 親和性が失われました。さらに開発が進むと、マラビロクとしても知られる 4,4'-ジフルオロシクロヘキシルアミドが発見されました。マラビロクは優れた抗ウイルス活性を維持しましたが、hERG 結合親和性は顕著ではありませんでした。hERG 結合親和性の欠如は、シクロヘキシル基のサイズが大きく、フルオロ置換基の極性が高いためであると予測されました。 [3] [42] [43] 2007 年 8 月、FDA はファイザーが発見および開発した最初の CCR5 拮抗薬、マラビロクを承認しました。[4] [7]
ファーマコフォア
予測ファーマコフォアモデルは、シェリング・プラウ研究所によって、ピペリジンおよびピペラジンをベースとしたCCR5拮抗薬の大規模なシリーズ用に開発されました。彼らの仮説は、主に5つの特徴、図4のCとDでマークされた2つの水素結合受容体、および図4のA、B、Eの3つの疎水性基で構成されていました。パートBには通常、塩基性窒素基があります。このモデルは、5つの異なる製薬会社からの6つのCCR5拮抗薬の多様なセットを使用して検証されました。最良のモデルは、これらの化合物が非常に活性であると正しく予測しました。このモデルは、新しい小分子CCR5拮抗薬の仮想スクリーニングのツールとして使用したり、コストのかかる合成に着手する前に化合物の生物学的活性を予測したりすることができます。[44]
バインディング
CCR5 は、G タンパク質共役型の 7 つの膜貫通セグメント受容体のメンバーです。受容体の構造は、膜貫通領域に 7 つのヘリックス束で構成され、これらの領域は図 5および6で I～VII と表示されています。CCR5 アンタゴニストは、膜貫通ドメイン内に埋め込まれ、7 つの膜貫通ヘリックスで囲まれた推定結合ポケットに結合すると予測されます。結合ポケットは非常に疎水性で、ポケットの内側に複数の芳香族残基が並んでいます。重要な残基は、トリプトファン86 および 248 (Trp86、Trp248)、チロシン108 および 251 (Tyr108、Tyr251)、フェニルアラニン109 (Phe109)、スレオニン195 (Thr195)、イソロイシン198 (Ile198)、グルタミン酸283 (Glu283)です。 CCR5拮抗薬は、すべて同じ結合ポケットを共有しているにもかかわらず、形状と静電ポテンシャルが非常に異なっています。これらの分子の結合に関して興味深いのは、それらはすべてCCR5と広範な相互作用ネットワークを確立しているにもかかわらず、著しく異なる結合モードを示すことです。 [45] [46] [47] [48]
アプラビロック
アプラビロックの推定結合モードを図 5に示します。アプラビロックと Glu283 の間の重要な塩橋相互作用は、他の CCR5 拮抗薬と比較してかなり弱いと予測されます。アプラビロックのヒドロキシル基は、極性残基 Thr195 と強力な水素結合を形成します。この水素結合相互作用は、他の CCR5 拮抗薬と比較してアプラビロックで最も強力です。アプラビロック構造のシクロヘキシル基は、Ile198、Thr195、および Phe109 によって形成される疎水性ポケット内の受容体と相互作用すると予測され、かなり強い疎水性相互作用を示すと考えられます。研究者らは、アプラビロックのブチル基が、CCR5 受容体の複数の芳香族残基との強力な疎水性相互作用を通じて、らせん束内に埋め込まれていると予測しています。[46]アプラビロックは、CCR5に結合して活性化する天然ケモカインタンパク質リガンド2種を保持するというユニークな特徴があるが、マラビロックや他の拮抗薬はケモカインとCCR5の相互作用をほぼ完全に阻害する。この種の干渉は今のところ安全であると考えられており、CCR5を自然に欠く人では明らかな健康上の問題は見られない。しかし、CCR5拮抗薬の毒性と副作用を抑えるには、ケモカイン受容体の機能を保持できることが理想的である。したがって、CCR5とgp120の結合を特異的に阻害するが、CCR5ケモカインの活性化には影響しない阻害剤を設計することは興味深いはずである。[47]
マラビロク
マラビロクの推定結合モードを図6に示す。最も強い相互作用は、強い塩橋相互作用を介してマラビロクとグルタミン酸（Glu283）の間であると推定される。トリプトファン（Trp86）とマラビロクの相互作用はT字型のπ-πスタッキングを伴い、フェニルアラニン（Phe109）との相互作用は疎水性であると予測される。チロシン（Tyr108）は、平行移動相互作用を介してマラビロクのフェニル基と相互作用すると考えられる。マラビロクとイソロイシン（Ile198）の相互作用は、本質的にほとんど疎水性であると予測され、マラビロクとチロシン（Tyr251）の相互作用は非常に限られている。[46]
その他のCCR5拮抗薬
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新しい CCR5 拮抗薬の開発は、抗ウイルス効果とさまざまな自己免疫疾患への潜在的有用性の両面から継続しています。ロシュ パロアルトの研究者は、強力な CCR5 小分子拮抗薬の新たなシリーズを発見しました。代謝安定性と効力の相反する傾向のバランスをとることで、リード化合物の最適化が追求されました。スピロピペリジン テンプレートとアプラビロックおよび Schering の CCR5 拮抗薬プログラムの両方のファーマコフォア要素を組み合わせることで、このシリーズの最初のリード化合物が生まれました。このリード化合物をさらに開発することで、図 7の化合物 A が発見されました。これは、優れた選択性と薬物動態特性を持つ化合物です。[49]
CCR5拮抗薬INCB009471は、試験管内でHIV-1に対してナノモルレベルの活性を示す。この化合物は、1日1回200mgを14日間投与した場合、R5指向性HIV-1に対して強力かつ持続的な抗ウイルス活性を示した。これらの知見はINCB009471のさらなる臨床開発を支え、その後、第IIb相臨床試験に進んだ。2009年現在、この化合物の研究は非アクティブであり、現時点ではさらなる研究は計画されていない。[50]
低分子だけでなく、遺伝子治療によって送達されるタンパク質もCCR5の機能を破壊することが示唆されており、[51]このアプローチは他のHIV標的にも採用されている。[52]
参照
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外部リンク
- CCR5の発見に関するPBSドキュメンタリーからのビデオとテキスト