Loading article…
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）は、ヒト免疫不全ウイルス（ HIV ）の治療に使用される抗レトロウイルス薬です。NNRTIは、HIVの遺伝物質の複製を制御する酵素である逆転写酵素（RT）を阻害します。RTは、抗レトロウイルス薬開発の分野で最も人気のあるターゲットの1つです。[1]
NNRTIの発見と開発は1980年代後半に始まり[2] 、2009年末には4つのNNRTIが規制当局に承認され、他のいくつかのNNRTIが臨床開発中でした。NNRTIを単剤療法として投与すると薬剤耐性が急速に発生するため、NNRTIは常に併用療法、つまり高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の一部として投与されます。[3]
歴史
後天性免疫不全症候群（エイズ）は、世界の主要な死亡原因です。[1] 1981年に病気として特定されました。2年後、エイズの原因物質であるHIVが説明されました。[4] HIVはレトロウイルスであり、HIV-1とHIV-2という2つの主要な血清型があります。パンデミックは主にHIV-1に関連していますが、HIV-2は罹患率が低く、主に西アフリカに限定されています。[5]
2009年には世界中で4000万人以上がHIVに感染し、その数は増え続けています。[6] 感染者の大半は発展途上国に住んでいます。[7]
HIV治療薬はHIV感染を治癒するものではないが、治療は患者の生活の質の向上と死亡率の低下を目的としている。 [8]
2009 年には HIV 感染症の治療に 25 種類の抗レトロウイルス薬が利用可能でした。これらの薬は、異なるターゲットに作用する 6 つの異なるクラスに属しています。抗レトロウイルス薬開発の分野で最も人気のあるターゲットは、HIV-1 逆転写酵素 (RT) です。[1] HIV-1 RT 酵素をターゲットとする薬には、ヌクレオシド/ヌクレオチド 逆転写酵素阻害剤(NRTI/NtRTI) と非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) の 2 つのクラスがあります。これらのクラスの薬は、HAART としてよく知られている高活性抗レトロウイルス療法と呼ばれる HIV 併用療法の重要な構成要素です。[3]
1987年、米国食品医薬品局（FDA）はHIV感染症の治療薬として初めて承認した。これはジドブジンと呼ばれるNRTIだった。1980年代後半、NRTIのさらなる開発が進む中、NNRTIの発見の分野が始まった。NNRTIの開発は1990年代に急速に進み、すぐにプロテアーゼ阻害剤に続く第3のクラスの抗レトロウイルス薬となった。[7] [8]
NNRTIはHIV-1に特異的で、HIV-2や他のレトロウイルスには活性がない。最初のNNRTIであるネビラピンはベーリンガーインゲルハイムの研究者によって発見され、1996年にFDAの承認を受けた。その後2年間で、デラビルジンが1997年に、エファビレンツが1998年にFDAの承認を受けた。 [4]これら3つの薬は、いわゆる第一世代NNRTIである。より耐性プロファイルを持つNNRTIの必要性から、次世代のNNRTIが開発された。ヤンセン財団とティボテックの研究者らは、このクラスの最初の薬であるエトラビリンを発見し、2008年にFDAの承認を受けた。このクラスの2番目の薬であるリルピビリンもティボテックによって発見され、2011年にFDAの承認を受けた。これら4つのNNRTIに加えて、他のいくつかのNNRTIが臨床開発中である。[7]
HIV-1逆転写酵素
関数
逆転写酵素（RT）は、HIVやその他のレトロウイルスの遺伝物質の複製を制御する酵素です。 [1]この酵素には2つの酵素機能があります。まず、ポリメラーゼとして働き、一本鎖RNAゲノムを一本鎖DNAに転写し、続いてDNAの相補鎖を構築します。これにより、宿主細胞の染色体に組み込むことができるDNA二重らせんが提供されます。[7]次に、ウイルスDNA合成中に形成されるRNA-DNA中間体のRNA鎖を分解するため、リボヌクレアーゼH（RNase H）活性があります。[9]
構造
HIV-1 RTは、p66（560アミノ酸）とp51サブユニット（440アミノ酸）からなる非対称1000アミノ酸ヘテロ二量体です。 [1] p66サブユニットには、ポリメラーゼとリボヌクレアーゼHの2つのドメインがあります。ポリメラーゼドメインには、「指」、「手のひら」、「親指」、「接続」と呼ばれる4つのサブドメインが含まれており、右手に例えられることがよくあります。[7] p66サブユニットの役割は、酵素の活性部位を含みながらRTの活動を実行することです。p51は主に構造的な役割を果たしていると考えられています。[9]
結合とファーマコフォア
NNRTI は化学的に多様であるが、いずれも RT の同じ部位に結合している。結合は、酵素の p66 サブユニット部位の palm ドメインの触媒部位から約 10 Å離れた疎水性ポケット内でアロステリックに起こる。 [1] [7] NNRTI 結合ポケット (NNIBP) には、p66 サブユニットに属する 5 つの芳香族アミノ酸(Tyr-181、Tyr-188、Phe-227、Trp-229)、6 つの疎水性アミノ酸 (Pro-59、Leu-100、Val-106、Val-179、Leu-234、Pro-236)、5 つの親水性アミノ酸 (Lys-101、Lys-103、Ser-105、Asp-132、Glu-224) と、p51 サブユニットに属する追加の 2 つのアミノ酸 (Ile-135、Glu-138) が含まれている。[7]各NNRTIはNNIBP内の異なるアミノ酸残基と相互作用する。[10]
ネビラピンなどの第一世代NNRTIの結合における重要な要素は、蝶のような形状である。化学的多様性にもかかわらず、非常によく似た蝶のような形状をとる。[10] NNRTIの2つの芳香環は酵素内で蝶の羽に似た形状になる（図2）。蝶の構造は、「本体」として親水性中心と、羽を表す2つの疎水性部分を持つ。[11]翼Iは通常、ヘテロ芳香族環であり、翼IIはフェニルまたはアリル置換基である。翼Iは環の片側に官能基を持ち、アミノ酸Lys-101およびLys-103の主鎖と水素結合を受容および/または供与することができる。翼IIは、芳香族アミノ酸の側鎖によって大部分が形成された疎水性ポケットとπ-π相互作用を介して相互作用する。蝶の体には、Lys-103、Val-106、Val-179の側鎖によって主に形成される小さなポケットを埋める疎水性部分があります。[12]しかし、他の多くのNNRTIは、さまざまなモードでRTに結合することがわかっています。ジアリールピリミジン（DAPY）などの第2世代NNRTIは、馬蹄形をしており、2つの側面の疎水性翼と中央の極性部分であるピリミジン環を持っています。[13]
NNIBP は弾性があり、その構造はNNRTI のサイズ、特定の化学組成、結合モードに依存します。RT の全体構造は、結合した NNRTI の性質に依存するセグメントの柔軟性を持っています。阻害剤が変異ターゲットの改変されたポケットに結合できるように柔軟性を持つことは重要です。阻害剤の柔軟性は、阻害剤とターゲットの相互作用に影響を与えない可能性があります。[10]
作用機序
NNRTIは、 RT酵素に非競合的に結合することで作用します（図3）。結合により酵素の3次元構造に立体構造変化が起こり、NNIBPが生成されます。[6] [7] NNRTIがHIV-1 RTに結合すると、アミノ酸残基Tyr-181とTyr-188の回転異性体の立体構造変化が誘導されるため、p66サムドメインが過度に伸長します。 [14]これは酵素の触媒活性に影響を及ぼし、RTのp66サブユニットのポリメラーゼ活性部位を阻害することでHIV-1の複製を阻害します。[15]全体的な立体構造変化により、核酸テンプレート上の酵素がさらに不安定になり、ヌクレオチドに結合する能力が低下します。[16]ウイルスRNAの転写が阻害されるため、ウイルスの複製速度が低下します。[6]正確な分子メカニズムはまだ仮説的ですが、これが主要な作用メカニズムであることが複数の研究で実証されています。[要出典]
この提案された主な作用機序に加えて、NNRTI には他の作用機序があり、逆転写酵素反応のさまざまな段階を阻害することが示されています。[ 7] NNRTI による逆転写の阻害は、RT Rnase H 活性および/またはテンプレート/プライマー結合への影響による可能性があると示唆されています[誰が? ]。一部の NNRTI は、HIV-1 複製の後期段階を阻害することで、HIV-1 Gag-Polポリタンパク質の処理を阻害します。 [要出典]
次世代NNRTIの開発や薬剤耐性のメカニズムの理解のためには、NNRTIの様々な作用機序を深く理解することが重要である。[15]
医薬品の発見と設計
効果的な抗HIV薬の開発は、ヌクレオチド配列とアミノ酸配列の幅広い変異のために困難です。完璧な抗HIV薬化学物質は、薬剤耐性変異に対して効果的である必要があります。標的RT酵素とその構造、薬剤の作用機序、薬剤耐性変異の結果を理解することは、より効果的なNNRTIを設計するのに役立つ有用な情報を提供します。RT酵素は、NNRTIの結合を妨げる可能性のある変異により変化する可能性があります。[10]
発見
NNRTIとして特定された最初の2つのクラスの化合物は、1-(2-2-ヒドロキシエトキシメチル)-6-(フェニルチオ)チミン(HEPT)とテトラヒドロイミダゾ[4,5,1-jkj][1,4]ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンおよび-チオン(TIBO)化合物でした。TIBO化合物の発見は、1980年代後半に予期せずRTを阻害することが判明したときに、NNRTIクラスの定義につながりました[2]。この発見により、これらの化合物の作用機序の研究が開始されました。HEPT化合物はTIBO化合物より前に説明され、当初はNRTIであると考えられていました。後に、HEPT化合物とTIBO化合物は、TIBO化合物と共通の作用機序を共有していることが判明しました[4] [7] 。HEPT化合物とTIBO化合物は両方とも、他のRTには活性がなく、非常に特異的で強力なHIV-1 RT阻害剤として最初に特定されました。[4]これらの化合物は細胞やミトコンドリアのDNA合成を阻害しません。NNRTIのHIV-1に対する特異性は、NNRTI薬物クラスの特徴と考えられています。[7]
発達
第一世代NNRTI
HEPTとTIBOの発見後、化合物スクリーニング法が使用されて、ネビラピンとして知られる最初のNNRTIであるBI-RG-587が開発されました。HEPTやTIBOと同様に、ネビラピンは非競合的阻害（dNTP結合に関して）によってウイルスRT活性を阻害しました。これにより、新しいクラスの抗HIV阻害剤はRTの活性を阻害しますが、活性部位を阻害するわけではないという考えが強化されました。多くの分子のスクリーニングと進化を経て、NNRTIのいくつかの分子ファミリーが出現しました。[8]
第一世代の NNRTI 化合物 3 種が HIV-1 感染症の治療薬として FDA に承認されている。ネビラピンは 1996 年、デラビルジンは 1997 年、エファビレンツは 1998 年に承認された (表 1)。これらの薬剤のうち、ネビラピンとエファビレンツの 2 種は第一選択 HAART の基礎であり、デラビルジンは現在ほとんど使用されていない。[7] [8]これら 3 種の薬剤の構造は、HIV-1 RT に対する活性を可能にする環、置換基、結合の幅広い配列を示している。この多様性は、なぜこれほど多くの非ヌクレオシドが合成されてきたかを示しているが、市場に出回っている薬剤が 3 種だけである理由を説明するものではない。主な問題は、これらの化合物が耐性を発達させる可能性であった。[8]
α-APAからITUへの発展
結晶構造解析により、第一世代のNNRTI（例えば、TIBO、ネビラピン、α-APA）は、HIV-1 RTに「蝶のような」立体構造で結合することが示されました。これらの第一世代のNNRTIは、Tyr-181CやTyr-188L/Hなどの一般的な薬剤耐性変異に対して脆弱でした。これにより、新しい、より効果的なNNRTIを見つける必要性が生じました。有望なNNRTIシリーズであるITU（イミドイルチオ尿素）は、α-APA類似体から生まれました（図4）。ITU化合物は、α-APAのアリール側基に結合するリンカーを延長することで得られました。強力なITU化合物R100943は、構造活性相関（SAR）に基づいて側基の化学組成を調整することで得られました。HIV-1/R100943複合体の結晶構造は、ITU化合物がα-APA化合物よりも柔軟であることを実証しました。 ITU化合物は「馬蹄形」または「U」モードで結合する明確な結合モードを示した。α-APAの翼IIの2,6-ジブロモフェニル部分に化学的に対応するR100943の2,6-ジクロロフェニル部分はNNIBPの翼I部分を占め、R100943の4-シアノアニリノ部分はNNIBPの翼IIの位置を占める。[10] [17]
R100943 は HIV-1 を阻害し、ロビリド (α-APA) およびネビラピンに対する高度な耐性を引き起こす G190A 変異など、いくつかの主要な NNRTI 耐性変異体に対してかなり効果的でした。G190A 変異は、蝶形 NNRTI のリンカー部分によって満たされるはずの結合ポケットの一部を占有することで耐性を引き起こすと考えられていました。馬蹄形に結合する R100943 は、G190 から約 6.0 Å の距離にあります。蝶形に結合するネビラピンおよびロビリドと比較すると、ITU誘導体はTyr-181C および Tyr-188L 変異体に対する活性が向上しました。構造研究により、強力な TIBO 化合物は、変異 RT の非ヌクレオシド阻害剤結合ポケット (NNIBP) 内で移動することで、Tyr-181C 変異の効果を部分的に補うことができることが示唆されました。この文脈において、R100943 は NNRTI の立体配座変化を可能にするねじれの自由度を持っています。このねじれの自由度は、ITU 誘導体が変異した NNIBP に結合して耐性変異の影響を補うために使用できます。しかし、HIV-1 耐性変異体に対する R100943 の効力は、有効な薬剤候補として考慮されるほど十分ではありませんでした。さらに、ITU 誘導体のイミドイルチオ尿素部分の化学的安定性は、経口薬としては好ましくありませんでした。[10] [18] [19]
ITUからDATAへの発展
イミドイルチオ尿素錯体の変化により、新しいクラスの化合物であるジアリールトリアジン (DATA) が合成されました。これらの化合物では、ITU 化合物のチオ尿素部分がトリアジン環に置き換えられました。DATA 化合物は、一般的な NNRTI 耐性変異株に対して ITU 化合物よりも強力でした。プロトタイプの DATA 化合物である R106168 は、合成がかなり簡単でした。3 つの環すべてと、環を連結するリンカーのさまざまな位置で複数の置換が行われました。ポケット内では、ほとんどの DATA 誘導体が馬蹄形の立体配座を形成しました。R106168 の 2 つの翼 (2,6-ジクロロベンジルと 4-シアノアニリノ) は、ITU 誘導体の 2 つの翼と似たポケット内の位置を占めていました。 DATA化合物の中心部は、ITU誘導体のチオ尿素基をトリアジン環に置き換えたもので、L100とV179の側鎖の間に位置している。これにより、トリアジン環と翼の間の柔軟性を維持しながら、中心部のねじれ自由度がいくつか除去された。[10] [20]
DATA 化合物の 3 つの芳香族環骨格における化学置換または修飾は、活性にかなりの影響を及ぼしました。DATA 類似体である R120393 は、ポリメラーゼ プライマー グリップ ループの保存された W229 の側鎖との相互作用を拡大するために、ウィング I にクロロインドール部分を持つように設計されました。R120393 は、ほとんどの NNRTI 耐性変異体に対して R106168 と同様の効果がありました。クロロインドール部分はポケットの疎水性コアと相互作用し、R120393 の結合モードに影響を与えたため、他の DATA 類似体のウィング I 位置と比較して、ポケットのより深いところまで入りました。結晶構造は、DATA 化合物がさまざまな立体配座で NNIBP に結合できることを示しました。複数のモードで結合する能力により、NNRTI は薬剤耐性変異に対してより強力になりました。化学組成、ウィング I のサイズ、および環を連結する 2 つのリンカー グループが変更されると、阻害剤間のばらつきが見られました。 NNRTIの効力はトリアジン窒素原子が炭素に置換されると変化した。[10]
次世代NNRTI
研究者らは、より優れた耐性プロファイルと耐性発現に対する遺伝的障壁の向上したNNRTIを設計するために、学際的なアプローチを使用しました。[10] DATA化合物の中央のトリアジン環をピリミジンに置き換えた 新しいクラスの化合物、ジアリールピリミド（DAPY）が発見されました。この新しいクラスの化合物は、対応するDATA類似体よりも薬剤耐性HIV-1株に対して効果的でした。この置き換えにより、中央の芳香族環の5位のCH基への置換が可能になりました。最初のDAPY化合物の1つであるダピビリン（R 1 = 2,4,6-トリメチルアニリノ、R 2 = R 3 = H、Y = NH）は、薬剤耐性HIV-1株に対して効果的であることがわかりました。新しいDAPY誘導体を見つけるために、R 1、R 2、R 3 、およびYの位置で体系的な化学置換が行われました。これにより、ピリミジン環の5位（R 3）に臭素置換基を有するエトラビリン（R 1 = 2,6-ジメチル-4-シアノアニリノ、R 2 = NH 2、Y = O）が発見されました（図5）。[10]エトラビリンは、ヤンセン研究財団とティボテックの研究者によって発見され、2008年にFDAによって承認されました。これは、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、多剤耐性のHIV感染の治療経験のある成人患者に使用されます。 [21]
抵抗
細菌性であろうとウイルス性であろうと、感染症の治療には感染因子が薬剤耐性を獲得するリスクが常に伴います。HIV感染症の治療は特に薬剤耐性の影響を受けやすく、感染症の化学療法治療において深刻な臨床的懸念事項となっています。抗レトロウイルス薬の存在下でウイルスが複製できる場合、薬剤耐性HIV株が出現します。[10]
NNRTI耐性HIV株は、主にNNIBP内およびNNIBP周辺で突然変異を起こし、ポケットのさまざまな領域のサイズ、形状、極性を変更することでNNRTIの結合に直接影響を与え、または間接的にポケットへのアクセスに影響を与えます。 [10]これらの突然変異は、主にp66サブユニットのアミノ酸98〜108、178〜190、または225〜238にまたがるドメインで確認されています。NNRTIを含む化学療法が奏効しなかった患者から分離されたウイルスで最も頻繁に観察される突然変異は、Lys-103NとTyr-181Cです。NNRTI耐性は、in vitroおよびin vivoで40を超えるアミノ酸置換に関連付けられています。[7]
抗レトロウイルス薬は耐性が急速に発達するため、単独療法では決して使用されません。高活性抗レトロウイルス療法（HAART）は1996年に導入されました。 [6]この治療レジメンは、少なくとも2つの異なるクラスの抗レトロウイルス薬から3つの薬剤を組み合わせたものです。[7]
エトラビリンが他のNNRTIより優れている点は、薬剤耐性の発現には複数の変異が必要であることです。この薬剤は、一般的なNNRTI耐性関連変異および交差耐性変異を持つウイルスに対しても活性を示しています。[21]
現在の状況
NNRTI クラスの 5 つの薬剤が規制当局に承認されています。これらは、第 1 世代の NNRTI であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツと、次世代の NNRTI であるエトラビリン、リルピビリンです。他のいくつかの NNRTI は臨床開発を受けましたが、薬物動態、有効性、および/または安全性の要因が好ましくないため中止されました。現在、臨床開発中の他の NNRTI は、IDX899、RDEA-428、レルシビリンの 4 つです (表 2)。
リルピビリン
リルピビリンはエトラビリンと同様のDAPY化合物であり、このNNRTIファミリー内でさらなる最適化が行われた際に発見されました。耐性プロファイルおよび耐性発現に対する遺伝的障壁は、 in vitroでエトラビリンに匹敵します。リルピビリンがエトラビリンより優れている点は、バイオアベイラビリティが高く、エトラビリンよりも製剤化が容易なことです。エトラビリンは溶解性およびバイオアベイラビリティが低いため、化学製剤化の作業が広範囲にわたって必要でした。 [7]リルピビリンは、2011年5月にエデュラントというブランド名でHIV治療薬としてFDAに承認されました。[22]エデュラントは、治療開始時のウイルス量が100,000コピー/mL以下の治療未経験患者に対して承認されています。[23]推奨用量は、他の抗レトロウイルス薬との併用で、1日1回食事とともに経口で25 mgです。[24] 胃液pHの上昇によりリルピビリンの血漿濃度が低下し、ウイルス学的反応の消失や耐性の可能性が生じる可能性があるため、プロトンポンプ阻害剤との併用は禁忌である。[24]リルピビリンとエムトリシタビンおよびテノホビルジソプロキシル（TDF）を組み合わせた固定用量薬は、2011年8月にCompleraというブランド名で米国食品医薬品局によって承認された。[25]リルピビリンとエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド（TAF）を組み合わせた新しい固定用量薬も、2016年3月にOdefseyというブランド名で承認された。[要出典]
RDEA806
2007年、製薬会社アルデア・バイオサイエンスの研究者らがトリアゾールNNRTIの新しいファミリーを発表した。実施されたスクリーニングで選ばれた候補は、トリアゾールファミリーに属するRDEA806であった。これは、選択されたNNRTI耐性HIV-1株に対して、他の次世代NNRTIと同様の耐性プロファイルを持っている。[7]この候補は2009年末に第IIb相臨床試験に入ったが、[26]それ以上の試験は開始されていない。アルデアは2012年にアストラゼネカに売却された。[27]
ホスデビリン（IDX899）
フォスデビリン（IDX899、GSK-2248761としても知られる）は、Idenix PharmaceuticalsとViiV Healthcareが開発したもう1つの次世代NNRTIです。3-ホスホインドールのファミリーに属します。in vitro研究では、他の次世代NNRTIと同等の耐性プロファイルが示されています。[7] 2009年11月にこの候補薬は第2相臨床試験に入りましたが、フォスデビリンを投与された35人の被験者のうち5人が遅発性発作を経験したため、試験とそれ以降の開発はすべて中止されました。[28]
レルシビリン（UK-453061）
レルシビリンはピラゾール系に属し、製薬会社ViiVヘルスケアが臨床試験中のもう一つの次世代NNRTIである。耐性プロファイルは他の次世代NNRTIと同様である。2009年末、レルシビリンはフェーズIIbにありました。[7] 2013年2月、ViiVヘルスケアはレルシビリンを調査する開発プログラムの中止を発表しました。[29]
参照
- 抗レトロウイルス薬
- 逆転写酵素阻害剤
- プロテアーゼ阻害剤
- 侵入抑制剤
- HIVプロテアーゼ阻害剤の発見と開発
- CCR5受容体拮抗薬の発見と開発
- ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤の発見と開発
参考文献
- ^ abcdef Ivetac A、McCammon JA（2009年5月）。「マルチコピー分子動力学シミュレーションによるHIV-1非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の阻害メカニズムの解明」。Journal of Molecular Biology。388（3）：644–58。doi ： 10.1016 /j.jmb.2009.03.037。PMC 2744402。PMID 19324058。
- ^ ab De Clercq E (2005 年 8 月). 「抗ウイルス薬の発見と開発: 化学と生物医学が出会う場所」.抗ウイルス研究. 67 (2): 56–75. doi :10.1016/j.antiviral.2005.05.001. PMID 16046240.
- ^ ab Jochmans D (2008年6月). 「新規HIV-1逆転写酵素阻害剤」.ウイルス研究. 134 (1–2): 171–85. doi :10.1016/j.virusres.2008.01.003. PMID 18308412.
- ^ abcd De Clercq E (2009年4月). 「抗HIV薬：HIV発見後25年以内に承認された25種類の化合物」. International Journal of Antimicrobial Agents . 33 (4): 307–20. doi :10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010. PMID 19108994.
- ^ Ren J、Bird LE、Chamberlain PP、Stewart-Jones GB、Stuart DI、Stammers DK (2002年10月)。「2.35Å分解能でのHIV-2逆転写酵素の構造と非ヌクレオシド阻害剤に対する耐性のメカニズム」。米国科学アカデミー紀要。99 (22):14410–5。Bibcode : 2002PNAS ... 9914410R。doi : 10.1073/ pnas.222366699。PMC 137897。PMID 12386343 。
- ^ abcd Sosnik A、Chiappetta DA 、 Carcaboso AM（2009年8月）。「HIV薬物療法における薬物送達システム：これまでの成果と今後の課題」。Journal of Controlled Release。138（1）：2–15。doi ： 10.1016 /j.jconrel.2009.05.007。hdl ：11336 / 160881。PMID 19445981。
- ^ abcdefghijklmnopqr de Béthune MP (2010 年 1 月)。「非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)、その発見、開発、および HIV-1 感染治療における使用: 過去 20 年間 (1989-2009) のレビュー」。Antiviral Research。85 ( 1 ): 75–90。doi : 10.1016 /j.antiviral.2009.09.008。PMID 19781578 。
- ^ abcde Basavapathruni A 、 Anderson KS（2007年12月）。「HIV-1パンデミックの逆転写」。FASEBジャーナル。21 （ 14）：3795–808。doi ：10.1096 /fj.07-8697rev。PMID 17639073。S2CID 24960391 。
- ^ ab Prajapati DG、Ramajayam R、Yadav MR、 Giridhar R (2009 年 8 月)。「強力な低分子 NNRTI の探索: レビュー」。Bioorganic & Medicinal Chemistry。17 ( 16): 5744–62。doi :10.1016/j.bmc.2009.06.060。PMID 19632850 。
- ^ abcdefghijkl Das K、Lewi PJ、Hughes SH、Arnold E (2005 年 6 月)。「結晶構造解析と抗エイズ薬の設計: 非ヌクレオシド系 HIV-1 逆転写酵素阻害剤の設計にはコンフォメーションの柔軟性と位置適応性が重要」。Progress in Biophysics and Molecular Biology。88 (2): 209–31。doi : 10.1016/ j.pbiomolbio.2004.07.001。PMID 15572156。
- ^ Bal TR、Anand B、 Yogeeswari P 、 Sriram D (2005 年 10 月)。「イサチン ベータチオセミカルバゾン誘導体の合成と抗 HIV 活性の評価」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。15 ( 20): 4451–5。doi :10.1016/j.bmcl.2005.07.046。PMID 16115762 。
- ^ Samuele A、Kataropoulou A、Viola M、Zanoli S、La Regina G、Piscitelli F、Silvestri R、Maga G (2009 年 1 月)。「非ヌクレオシド系 HIV-1 逆転写酵素阻害剤ジハロインドリルアリールスルホンは、酵素基質複合体を標的にすることで薬剤耐性変異体への強固な結合を実現する」。Antiviral Research。81 ( 1 ): 47–55。doi :10.1016/ j.antiviral.2008.09.008。PMID 18984007 。
- ^ Van Gyseghem E, Pendela M, Baert L, Rosier J, Van 't Klooster G, De Man H, Bouche MP, Schueller L, Van Remoortere P, Wigerinck P, Adams E, Hoogmartens J, Van den Mooter G (2008 年 11 月) ）。 「抗HIV-1薬TMC278の再構成用粉末 - 製剤開発、安定性および動物実験」。欧州医薬品および生物薬剤学ジャーナル。70 (3):853-60。土井：10.1016/j.ejpb.2008.06.030。PMID 18657611。
- ^ D'Cruz OJ、Uckun FM （2006年3月）。「非ヌクレオシド阻害剤ベースの抗HIV殺菌剤の夜明け」。抗菌化学療法ジャーナル。57 （3）：411–23。doi ：10.1093/jac/dki464。PMID 16431862 。
- ^ ab Sluis-Cremer N、 Tachedjian G (2008年6月)。「非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤によるHIV複製阻害のメカニズム」。ウイルス研究。134 (1–2): 147–56。doi : 10.1016 /j.virusres.2008.01.002。PMC 2745993。PMID 18372072。
- ^ Schauer GD、Huber KD、Leuba SH、Sluis-Cremer N (2014年10月)。「単一分子および集団蛍光によるHIV-1逆転写酵素のアロステリック阻害のメカニズム」。核酸 研究。42 ( 18 ) : 11687–96。doi :10.1093/nar/gku819。PMC 4191400。PMID 25232099。
- ^ Ludovici DW、Kukla MJ、Grous PG、Krishnan S、Andries K、de Béthune MP、Azijn H、Pauwels R、De Clercq E、Arnold E、Janssen PA (2001 年 9 月)。 「抗 HIV 薬候補の進化。パート 1: α-アニリノフェニルアセトアミド (α-APA) からイミドイル チオ尿素 (ITU) まで」。生物有機および医薬化学に関するレター。11 (17): 2225–8。土井：10.1016/S0960-894X(01)00410-3。PMID 11527703。
- ^ Hsiou Y、Das K、Ding J、Clark AD、Kleim JP、Rösner M、Winkler I、Riess G、Hughes SH、Arnold E (1998 年 11 月)。「非ヌクレオシド阻害剤 HBY 097 と複合した Tyr188Leu 変異体および野生型 HIV-1 逆転写酵素の構造: 阻害剤の柔軟性は薬剤耐性を減らすための有用な設計機能です」。Journal of Molecular Biology。284 ( 2): 313–23。doi : 10.1006 /jmbi.1998.2171。PMID 9813120 。
- ^ Das K、Ding J、Hsiou Y、Clark AD、Moereels H、Koymans L、Andries K、Pauwels R、Janssen PA、Boyer PL、Clark P、Smith RH、Kroeger Smith MB、Michejda CJ、Hughes SH、Arnold E (1996 年 12 月)。「野生型 HIV-1 RT と複合体を形成した 8-Cl および 9-Cl TIBO と Tyr181Cys HIV-1 RT 薬剤耐性変異体と複合体を形成した 8-Cl TIBO の結晶構造」。Journal of Molecular Biology . 264 (5): 1085–100. doi :10.1006/jmbi.1996.0698. PMID 9000632。
- ^ ルドヴィシ DW、カヴァシュ RW、ククラ MJ、ホー CY、イェ H、デ コルテ BL、アンドリース K、デ ベトゥーン MP、アジン H、パウエルズ R、モリールス HE、ヒーレス J、コイマンズ LM、デ ジョンゲ MR、ヴァン エイケン KJ、 Daeyart FF、Lewi PJ、Das K、アーノルド E、ヤンセン PA (9 月) 2001年）。 「抗 HIV 薬候補の進化。パート 2: ジアリールトリアジン (DATA) 類似体」。生物有機および医薬化学に関するレター。11 (17): 2229–34。土井：10.1016/S0960-894X(01)00411-5。PMID 11527704。
- ^ ab Schiller DS、Youssef-Bessler M (2009年4月)。「エトラビリン：HIV のNNRTI耐性株に対して有効な第2世代の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）」。臨床治療学。31 （4）：692–704。doi ：10.1016/j.clinthera.2009.04.020。PMID 19446143。
- ^ 「未治療患者のHIV治療薬として、新しいNNRTIであるエデュラント（リルピビリン）が承認されました」（プレスリリース）。食品医薬品局。2011年5月20日。 2017年10月19日閲覧。
- ^ Domingo P、Ribera E (2013 年 6 月)。「[未治療患者におけるリルピビリンのデータ。ECHO、THRIVE、STaR からの教訓]」[未治療患者におけるリルピビリンのデータ。ECHO、THRIVE、STaR からの教訓]。Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica (スペイン語)。31 ( Suppl 2): 20–9。doi : 10.1016/S0213-005X(13)70139-3。PMID 24252530 。
- ^ ab 「EDURANT (リルピビリン)」(PDF) . FDA。 2011年。2017 年10 月 9 日に取得。
- ^ 「Compleraの承認：エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビルDF固定用量配合剤」（プレスリリース）。食品医薬品局。2011年8月10日。 2017年10月19日閲覧。
- ^ 「開発パイプライン - HIV」 Ardea Biosciences。2010年4月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年11月6日閲覧。
- ^ 「アストラゼネカ、痛風の第3相開発段階にある主力製品レシヌラドを含む10億ドル（既存現金控除後）でアルディア・バイオサイエンシズを買収」アストラゼネカ、2012年4月23日。 2018年2月28日閲覧。
- ^ Margolis DA、Eron JJ、DeJesus E、White S、Wannamaker P、Stancil B、Johnson M (2014)。「ホスデビリン（GSK2248761）の第IIb相評価において、HIV陽性の治療経験のある被験者に遅延発作が予期せず発見された」。抗ウイルス療法。19（ 1 ）：69–78。doi ：10.3851/IMP2689。PMID 24158593。S2CID 6147197 。
- ^ ハイリーマン、リズ (2013 年 2 月 6 日)。 「ViiV、レルシビリン開発の中止を発表」。 HIV と肝炎。2013 年3 月 28 日に取得。