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トリプタンは、片頭痛や群発性頭痛の治療における鎮痛剤として使用されるトリプタミン系薬剤のグループです。これらは選択的5-ヒドロキシトリプタミン/セロトニン1B/1D (5-HT 1B/1D )作動薬です。[1]片頭痛は、人口の約 15% が罹患し、重篤な障害を引き起こす可能性のある複雑な疾患です。 [2]トリプタンは、選択的薬理学、確立された安全性記録、エビデンスに基づく処方指示など、エルゴタミンやジヒドロエルゴタミン よりも優れた点があります 。そのため、トリプタンは片頭痛の治療によく使用されます。[1]
歴史
1972年、グラクソ社で新しい片頭痛薬の探索が始まりました。1960年代の研究では、5-HT、エルゴタミン、ノルアドレナリンによる血管収縮が片頭痛発作を軽減できることが示されました。また、片頭痛中は血小板中の5-HT濃度が低下することも研究で示されました。5-HTを薬として使用するには副作用が多すぎるため、科学者は5-HT受容体に対するより特異的な作動薬を発見・開発するために、5-HT受容体の研究を開始しました。5-HT受容体とその効果の研究により、5-HTのいくつかのタイプとサブタイプが発見されました。AH24167は、後に5-HT 7と名付けられた別のタイプの5-HT受容体に対する作動薬効果により、血管収縮ではなく血管拡張効果を示しました。 AH25086は2番目に開発された化合物で、血管収縮作用を示したが、経口バイオアベイラビリティが低かったため医薬品としては発売されなかった。研究が続けられた結果、血管収縮作用とより優れた経口バイオアベイラビリティの両方を兼ね備えた初のトリプタン薬、スマトリプタンが発見された。スマトリプタンは1991年にオランダで初めて発売され、1993年に米国で販売された。[3]
機構
トリプタンは、 5-HT 1受容体に対する特異的かつ選択的な作動薬である。スマトリプタン[4]は5-HT 1D受容体に結合し、ゾルミトリプタン[ 5] 、リザトリプタン[6]、ナラトリプタン[7]、アルモトリプタン[8]、フロバトリプタン[9]は 5-HT 1B/1D受容体に結合し、エレトリプタン[10]は5-HT 1B/1D/1F受容体に結合します。トリプタンは血管収縮を介して効果を発揮し、脳血流、末梢神経抑制、または三叉神経頸部複合体の二次ニューロンを介した伝達の抑制に影響を与えることなく、頸動脈循環を低下させると考えられている。 [1]
受容体
5-HT 受容体は、リガンド依存性イオンチャネルである5-HT 3を除き、すべてG タンパク質共役受容体(GPCR) です。片頭痛に関係することが判明している受容体は、 5-HT 1B、 5-HT 1Dおよび 5-HT 1F受容体です。 5-HT 1B は髄膜動脈に見られ、 5-HT 1Bの作動薬は脳神経の血管収縮を引き起こします。 5-HT 1D受容体は主に中枢神経系(CNS)の三叉神経にあります。 これらは血管平滑筋にも見られ、収縮を媒介します。 5-HT 1D受容体の作動薬は、炎症性メディエーターの放出を抑制します。 ヒトの 5-HT 1B受容体と 5-HT 1D受容体はどちらも非常に類似したアミノ酸構造を持つことが示されており、そこから結合特性の類似性が予想されます。[11] [12] [13]
デザイン
すべてのトリプタンは、神経伝達物質5-HTと同一のインドール構造を持っています。典型的なトリプタン構造には、インドール環に側鎖があり、インドール構造から同様の距離に塩基性窒素があります。トリプタンの主な構造上の違いは、スルホンアミドの位置とそれに結合している側鎖です (図 1 と表 1 を参照)。リザトリプタンとゾルミトリプタンは、スルホンアミドの代わりに、それぞれトリアゾールと2-オキサゾリドンを持っています。典型的な構造のもう 1 つの例外は、エレトリプタンではインドール環に結合している窒素アルキル鎖がジメチルピロリジンに置き換えられ、ナラトリプタンでは窒素アルキル鎖が 1-メチルピペリジン環に置き換えられています。
フロバトリプタンの側鎖の 1 つがインドールと追加の環を形成し、カルバゾール環系を形成します。
トリプタンの構造
5-HT1B/Dファーマコフォア
5-HT 1B受容体と 5-HT 1D受容体は非常に類似していると考えられており、アミノ酸の相同性を共有し、それらのリガンドは同様の結合特性を示すため、同様のファーマコフォアを持っています。これらの受容体リガンドのファーマコフォアモデルは定性的であり、重要なグループの相対的な位置を定義します。これは、次の5つの主な特徴で定義されます：芳香族グループ（通常はインドール）、プロトン化アミン（水素結合の供与体）、水素結合の受容体、追加の水素結合部位（供与体と受容体の両方）、および両方の水素結合部位の間に位置する疎水性領域（図2を参照） 。 [11] [14]主な結合点は、プロトン化アミンと水素結合部位であると結論付けられました。インドールの二重結合領域は、この一連の化合物のアゴニズムに必要であることが観察されました。図3は、5-HT 1DアゴニストのCおよびN結合類似体を使用して、さまざまな薬物がファーマコフォアにどのように適合するかを示しています。図にマークされた部位が親和性に関与している。[14] [15]ファーマコフォアは両親媒性として特徴付けられ、これは構造が疎水性基と親水性基の両方を持っていることを意味する。[16]
トリプタンの関連する構造的特徴と受容体への結合
トリプタン構造は、5-HT受容体への親和性を得るために5-HTの構造から設計されたため、同一のインドール構造となっている。インドール核のヘキサン上のヒドロキシル基（-OH）と5-HTのC3位のアルキルアミン側鎖は、スルホンアミドやアゾール環構造誘導体、異なるアミンアルキル側鎖などの他の化合物に置き換えられている。電気陰性基は、受容体のポケット内のThrと水素結合を形成することができる。インドール構造のヘキサン環に結合したスルホンアミド誘導体は、リザトリプタンとゾルミトリプタンのそれぞれトリアゾールと2-オキサゾリドンと同様に、電気陰性特性を有する。これにより、化合物の結合能力と、特に5-HT 1D受容体に対する有効性を高めることができる。[11]
スマトリプタンの 5-HT 1D受容体への結合の模式図を図 4 に示します。ある研究[11] では、プロトン化された窒素原子を持つ側鎖がインドール構造の上に折り返されている場合に、スマトリプタンが受容体の結合部位に適合することを示しました。この配置は、スルホンアミンの窒素と結合部位のSer138との間の水素結合に寄与します。また、スルホンアミンの酸素とThr202 との間の水素結合の形成にも有利です。結合部位のポケット内の他の結合は、トリプタンのインドール構造のペンテン環の窒素原子とアミノ酸Ser352との間で発生します。この作動薬のエネルギー的に有利な位置により、結合部位のポケット内のPheと作動薬のインドールとの間の追加のアンカーとともに、結合部位の他のSerへのリガンドの追加結合が可能になります。Pheとトリプタンの結合は、インドールとアミノ酸の π スタッキング相互作用によって引き起こされ、この相互作用に対する追加的な影響は、アミノ酸ロイシン(Leu、図 4 には示されていません) の分散効果によるものです。アミノ酸Trp343とTyr346 は両方とも、芳香族構造に電子豊富な π システムを持っています。結合部位での位置により、トリプタンの C 3位の側鎖のプロトン化された窒素原子(この窒素原子は生理学的条件下ではプロトン化されます) の周りに一種の芳香族ケージを作成し、それによって窒素原子がアスパラギン酸のカルボキシレートと形成したイオン結合を安定化します。周囲のアミノ酸の側鎖は窒素原子の結合に影響を与える可能性があり、主に 3 つのPhe が窒素原子に結合したメチル基に影響を与える可能性があります (図 4 には示されていません)。[11] [12] [13]
エレトリプタンは受容体に対する親和性が高いが、これはおそらく構造上の置換基がかさばっているためと考えられる。[要出典]アミンは生理的 pH 条件でプロトン化され、より良い吸収を引き起こす。[16] [17]アゴニストの吸収率は、R 2のアミンが第一級、第二級、第三級のいずれであるかによって異なるが、第三級アミンが最も良い結果をもたらすようである。R 1置換基については、電子が豊富なスルホンアミド基とアミド基が受容体結合と活性において最良の結果を示している。[16]吸収と分子サイズの間には関係があることが観察されており、そのため親水性分子が大きいほど吸収が悪い傾向がある。トリプタンの迅速な経口バイオアベイラビリティを維持するには、R 1置換基を小さくする必要がある。[15]
インドール構造のC2位に電子吸引基または大きな基を配置することで、5-HT作動薬は拮抗薬に変換されます。これは、インドール環が結合部位の芳香族部分を占有できないためだと考えられています。[12]
トリプタン系薬剤
処方の特性
スマトリプタンはこのクラスの先駆的な薬でした。ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタンなどの第二世代のトリプタンがすぐに利用可能になりました。[18] さまざまなトリプタンがさまざまな処方とさまざまな強度で利用可能です（表2を参照）。これらは、皮下注射、経口錠剤、口腔内崩壊錠、点鼻薬、および直腸坐剤として処方されています。トリプタンの送達システムは、作用発現に重要な役割を果たす可能性があります。患者に対する抗片頭痛薬の選択は、患者の症状によって異なります。最初の選択的5-HT 1B/1D作動薬であるスマトリプタンは、最初は皮下注射として合成され、次に経口錠剤として、さらに最近では点鼻薬として合成されました。一部の国では坐薬としても利用可能です。皮下注射は、急速に進行する片頭痛発作を止めるための最も早い方法です。スマトリプタン点鼻薬は錠剤よりも早く作用しますが、2時間後には同様の頭痛反応を引き起こします。錠剤よりも早く作用し、皮下注射ほど副作用がない ため、点鼻薬を好む患者もいます。点鼻薬は、味が悪く、反応が一定でない患者もいるため、すべての患者に適しているわけではありません。ゾルミトリプタンは、スマトリプタンよりも吸収が速く、血液脳関門を通過する能力に優れた、より親油性の化合物を作成するという戦略で 開発されました。一部の国では、錠剤、口腔内崩壊錠、点鼻薬として入手できます。リザトリプタンは錠剤と口腔内崩壊錠として入手できますが、ナラトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタンは、現在のところ錠剤のみで入手できます。[19]
特定の酵素はまだ報告されていません。
米国食品医薬品局（FDA）は2008年4月15日、スマトリプタン85mgとナプロキセン500mg（NSAID）の配合剤である新薬を承認した。[24] トリプタンとNSAIDは片頭痛に関与する異なるメカニズムに作用するため、併用することで治療効果が向上する可能性がある。[25]
薬物動態
新薬を開発する際には薬物動態特性（表3参照）が重要となる。 [26]
患者は頭痛を和らげるために速効性を求めています。比較的短いtmax、良好なバイオアベイラビリティ、および親油性は、速効性に関連する薬物動態特性です。血液脳関門を通過する能力が良好で、比較的長い末端消失半減期が、頭痛の再発の発生率を低下させる可能性があると推測されて います。スマトリプタンとリザトリプタンは初回通過肝代謝を受けるため、バイオアベイラビリティが低くなります。[18]
t 1/2 = 消失半減期;
t max = 最高血漿薬物濃度に達するまでの時間;
Cl R = 腎クリアランス;
LogD pH7.4 = pH 7.4 における親油性の尺度。数値が増加するほど溶解度が高いことを示す;
V D = 分布容積
M = 男性; F = 女性
今後の研究
トリプタンのほとんどは1990年代に開発され導入されました。その後の研究では、より優れた作用持続時間、有効性、安全性プロファイルを備えた新しいトリプタンの開発に関して大きな期待は寄せられていません。したがって、さらなるバリエーションが開発される可能性は低く、新しい抗片頭痛薬は別の作用機序を持つ可能性が高いです。[29]
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