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| エイリアス | BAX、BCL2L4、BCL2関連Xタンパク質、BCL2関連X、アポトーシス調節因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 600040; MGI : 99702;ホモロジーン: 7242;ジーンカード：BAX; OMA :BAX - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポトーシス調節因子 BAX は、 bcl-2 様タンパク質 4としても知られ、ヒトではBAX遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] BAXはBcl-2 遺伝子ファミリーのメンバーである。BCL2 ファミリーのメンバーはヘテロまたはホモ二量体を形成し、さまざまな細胞活動に関与する抗アポトーシスまたは促進アポトーシス調節因子として作用する。このタンパク質は BCL2 とヘテロ二量体を形成し、アポトーシス活性化因子として機能する。このタンパク質はミトコンドリア電位依存性アニオンチャネル (VDAC) と相互作用してその開口を増加させ、膜電位の低下とシトクロム cの放出につながることが報告されている。この遺伝子の発現は腫瘍抑制因子P53によって制御され、P53 媒介アポトーシスに関与することが示されている。[6]
構造
BAX遺伝子は、 Bcl-2タンパク質ファミリーの最初のプロアポトーシスメンバーとして同定されました。[7] Bcl-2ファミリーのメンバーは、Bcl-2相同性（BH）ドメイン（BH1、BH2、BH3、BH4と命名）と呼ばれる4つの特徴的な相同ドメインの1つ以上を共有し、ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成できます。[7] [8]これらのドメインは9つのαヘリックスで構成され、両親媒性ヘリックスに囲まれた疎水性αヘリックスのコアと、ミトコンドリア外膜（MOM）に固定された膜貫通C末端αヘリックスがあります。α2のC末端からα5のN末端に沿って形成された疎水性溝と、α8のいくつかの残基は、活性型の他のBAXまたはBCL-2タンパク質のBH3ドメインに結合します。タンパク質の不活性型では、溝は膜貫通ドメインに結合し、膜結合型タンパク質から細胞質タンパク質へと変化します。α1ヘリックスとα6ヘリックスによって形成される小さな疎水性溝は、タンパク質の主溝の反対側に位置しており、BAX活性化部位として機能する可能性があります。[9]
BAX遺伝子の相同遺伝子は、完全なゲノムデータが利用可能なほとんどの哺乳類で同定されている。 [10]
関数
健康な哺乳類細胞では、BAXの大部分は細胞質に存在しますが、アポトーシスシグナル伝達が開始されると、Baxは構造変化を起こします。アポトーシスが誘導されると、BAXは細胞小器官の膜に結合し、特にミトコンドリアの膜に結合するようになります。[11] [12] [13] [14] [15]
BAXは、ミトコンドリアの電位依存性アニオンチャネルVDACと相互作用し、その開口を誘導すると考えられている。[16]あるいは、活性化BAXやBakがMOM（ミトコンドリア外膜）にオリゴマー細孔MACを形成することを示唆する証拠も増えている。 [17] [18]これにより、ミトコンドリアからシトクロムcやその他のアポトーシス促進因子が放出され、ミトコンドリア外膜透過性亢進と呼ばれ、カスパーゼの活性化につながる。[19]これにより、ミトコンドリア外膜透過性亢進におけるBAXの直接的な役割が定義される。BAXの活性化は、熱、過酸化水素、低pHまたは高pH、ミトコンドリア膜リモデリングなど、さまざまな非生物的要因によって刺激される。さらに、BCL-2やp53、Bif-1などの非BCL-2タンパク質との結合によっても活性化される。逆に、BAXはVDAC2、Pin1、IBRDC2と相互作用することで不活性化される可能性がある。[9]
臨床的意義
BAXの発現は腫瘍抑制タンパク質p53によってアップレギュレーションされ、BAX は p53 を介したアポトーシスに関与していることが示されています。p53 タンパク質は転写因子であり、細胞のストレス反応の一部として活性化されると、BAXを含む多くの下流の標的遺伝子を制御します。野生型 p53 は、変異型p53の約 50 倍、BAXのコンセンサスプロモーター配列を利用したキメラレポータープラスミドの転写をアップレギュレーションすることが実証されています。したがって、p53 は主要な転写因子として、生体内でBAX のアポトーシス機能を促進すると考えられます。ただし、p53 はアポトーシスにおいて転写に依存しない役割も果たしています。特に、p53 は BAX と相互作用し、その活性化とミトコンドリア膜への挿入を促進します。[20] [21] [22]
BH3模倣薬であるABT-737などのBAXを活性化する薬剤は、癌細胞にアポトーシスを誘導することで抗癌治療薬として期待されています。 [9]例えば、HA-BADがBCL-xLに結合し、同時にBAX:BCL-xL相互作用を破壊すると、ヒト卵巣癌細胞におけるパクリタキセル耐性が部分的に逆転することが分かりました。[23]一方、虚血再灌流障害や筋萎縮性側索硬化症などの状態における過剰なアポトーシスは、BAXの薬剤阻害剤から利益を得る可能性があります。[9]
インタラクション
Bcl-2 関連 X タンパク質は、以下と相互作用することが示されています。
参照
- アポトーシス
- アポトソーム
- Bcl-2
- BH3 相互作用ドメインデスアゴニスト(BID)
- カスパーゼ
- シトクロムc
- ノクサ
- ミトコンドリア
- p53 上方制御アポトーシス調節因子(PUMA)
参考文献
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