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| エイリアス | CHEK2、CDS1、CHK2、HuCds1、LFS2、PP1425、RAD53、hCds1、チェックポイントキナーゼ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604373; MGI : 1355321;ホモロジーン: 38289;ジーンカード：CHEK2; OMA :CHEK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CHEK2（チェックポイントキナーゼ2）は、セリン-スレオニンキナーゼであるタンパク質CHK2をコードする腫瘍抑制遺伝子です。CHK2はDNA修復、細胞周期停止、DNA損傷に対するアポトーシスに関与しています。CHEK2遺伝子の変異は、さまざまな癌に関連しています。[5]
遺伝子の位置
CHEK2遺伝子は、 22番染色体の長腕（q）の12.1番の位置にあります。22番染色体上の位置は、塩基対28,687,742から塩基対28,741,904まで伸びています。[5]
タンパク質構造
CHEK2 遺伝子によってコードされる CHEK2 タンパク質は、セリン スレオニン キナーゼです。このタンパク質は 543 個のアミノ酸と以下のドメインで構成されています。
- N末端SQ/TQクラスタードメイン（SCD）
- 中央フォークヘッド関連 (FHA) ドメイン
- C末端セリン/スレオニンキナーゼドメイン（KD）
SCDドメインには、DNA損傷に反応してリン酸化される部位として機能する複数のSQ/TQモチーフが含まれています。最も顕著で頻繁にリン酸化される部位はThr68です。[6]
CHK2は不活性状態では単量体として現れる。しかし、DNA損傷が発生すると、SCDリン酸化によりCHK2の二量体化が引き起こされる。リン酸化Thr68（SCD上に位置する）はFHAドメインと相互作用して二量体を形成する。タンパク質が二量体化した後、KDは自己リン酸化によって活性化される。KDが活性化されると、CHK2二量体は解離する。[6]
機能とメカニズム
CHEK2遺伝子は、腫瘍抑制因子として機能するタンパク質であるチェックポイントキナーゼ2（CHK2）をコードしています。CHK2は細胞分裂を制御し、細胞が急速に分裂したり制御不能になったりするのを防ぐ能力を持っています。[5]
DNAが二本鎖切断を受けると、CHK2が活性化される。具体的には、DNA損傷活性化ホスファチジルイノシトールキナーゼファミリータンパク質（PIKK）ATMがThr68部位をリン酸化してCHK2を活性化する。[6]活性化されると、CHK2はCDC25ホスファターゼを含む下流の標的をリン酸化して、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）の脱リン酸化と活性化を担う。したがって、CHK2によるCDC25ホスファターゼの阻害は、細胞の有糸分裂への移行を防ぐ。さらに、CHK2タンパク質はp53 （p53）を含むいくつかの他のタンパク質と相互作用する。CHK2によるp53の安定化は、細胞周期をG1期で停止させる。さらに、CHK2は、細胞周期転写因子E2F1とアポトーシス（プログラム細胞死）に関与する前骨髄球性白血病タンパク質（PML）をリン酸化することが知られている。[6]
がんとの関連
CHK2 タンパク質は DNA 損傷チェックポイントで重要な役割を果たします。そのため、CHEK2 遺伝子の変異はさまざまな癌の原因として知られています。
1999年、CHEK2の遺伝子変異が遺伝性の癌感受性と一致することが発見されました。[7]
Bellら（1999）は、4つのリ・フラウメニ症候群（LFS）家族と18のリ・フラウメニ様（LFL）家族で3つのCHEK2生殖細胞系列変異を発見した。この発見以来、3つの変異のうち2つ（エクソン10のキナーゼドメインの欠失とエクソン3のFHAドメインのミスセンス変異）が乳がんやその他のがんに対する遺伝的感受性と関連付けられている。[8]
当初の推測を超えて、LFSおよびLFL患者のスクリーニングにより、CHEK2遺伝子に個々のミスセンス変異がないか、非常にまれであることが明らかになりました。さらに、エクソン10のキナーゼドメインの欠失は、LFS/LFL患者の間でまれであることがわかりました。これらの研究から得られた証拠は、CHEK2がリ・フラウメニ症候群の素因遺伝子ではないことを示唆しています。[8]
乳癌
CHEK2遺伝子の遺伝性変異は、乳がんの特定の症例に関連付けられています。最も顕著なのは、エクソン10の位置1100にある単一のDNAヌクレオチドの欠失（1100delC）により、キナーゼドメインで切断された機能しないCHK2タンパク質バージョンが生成されること。正常なCHK2タンパク質機能が失われると、無秩序な細胞分裂、DNAへの蓄積された損傷、そして多くの場合、腫瘍の発生につながります。[5] CHEK2*1100del変異は、東ヨーロッパと北ヨーロッパの人々に最も一般的に見られます。これらの集団内では、CHEK2*1100delC変異は100人に1人から200人に1人に見られます。しかし、北米では頻度は333人に1人から500人に1人に低下します。この変異はスペインとインドではほとんど見られません。[9]研究によると、CHEK2 1100delCは乳がんのリスクを2倍に増加させ、男性では乳がんのリスクを10倍に増加させることが示されています。[10]
エクソン3のFHAドメインのI157T変異体として知られるCHEK2変異も乳がんと関連しているが、CHEK2*1100delC変異よりもリスクは低い。この変異体に起因する乳がんの推定割合は、米国では約1.2％と報告されている。[8]
さらに2つのCHEK2遺伝子変異、エクソン11のキナーゼドメインへのアミノ酸置換であるCHEK2*S428Fと、N末端領域（エクソン1）のアミノ酸置換であるCHEK2*P85Lがアシュケナージ系ユダヤ人集団で発見されている。[9]ヒスパニック系の創始者変異の示唆も報告されている。[11]
その他の癌
CHEK2の変異は遺伝性および非遺伝性の癌で発見されています。研究では、この変異が前立腺癌、肺癌、大腸癌、腎臓癌、甲状腺癌の症例と関連していることが示されています。また、特定の脳腫瘍や骨肉腫との関連も指摘されています。[5]
BRCA1およびBRCA2変異とは異なり、CHEK2変異は卵巣癌のリスク上昇を引き起こさないようである。[10]しかし、CHEK2のまれな変異（p.Ile157Thr、rs17879961、OR = 0.38）については、扁平上皮肺癌に対する大規模なゲノムワイド関連が報告されている。[12]
減数分裂
CHEK2は、マウスの卵母細胞成熟および初期胚発生中の細胞周期の進行と紡錘体形成を制御します。 [13] [14] CHEK2は主に二重鎖切断に反応するATMキナーゼの下流エフェクターですが、主に一本鎖切断に反応するATR（毛細血管拡張性運動失調症およびRad3関連）キナーゼによっても活性化されます。マウスでは、CHEK2は雌の減数分裂におけるDNA損傷監視に不可欠です。DNA二重鎖切断損傷に対する卵母細胞の反応には、ATRキナーゼがCHEK2にシグナルを送り、次にp53およびp63タンパク質を活性化するという経路階層が関与しています。 [15]
ショウジョウバエでは、生殖細胞への放射線照射により二重鎖切断が生じ、細胞周期停止とアポトーシスを引き起こす。ショウジョウバエのCHEK2相同遺伝子mnkとp53相同遺伝子dp53は、卵母細胞の選択と減数分裂組換えが起こる初期の卵形成で観察される細胞死の多くに必要である。[16]
インタラクション
CHEK2 は以下と相互作用することが示されています:
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000183765 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000029521 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcde "CHEK2". Genetics Home Reference . 2007年8月. 2015年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年4月22日閲覧。
- ^ abcd Cai Z、Chehab NH、 Pavletich NP (2009年9月)。「CHK2 DNA損傷チェックポイントキナーゼの構造と活性化メカニズム」。分子細胞。35 ( 6 ) :818–29。doi : 10.1016/j.molcel.2009.09.007。PMID 19782031。
- ^ Bell DW、Varley JM、 Szydlo TE、 Kang DH、Wahrer DC、Shannon KE、他 (1999 年 12 月)。「リ・フラウメニ症候群におけるヘテロ接合性生殖細胞系列 hCHK2 変異」。Science。286 ( 5449): 2528–31。doi : 10.1126 /science.286.5449.2528。PMID 10617473 。
- ^ abc Nevanlinna H、 Bartek J (2006年9 月)。「 CHEK2遺伝子と遺伝性乳がん感受性」。Oncogene。25 ( 43) : 5912–9。doi :10.1038/sj.onc.1209877。PMID 16998506。S2CID 7343321。
- ^ ab Offit K 、Garber JE (2008年2月)。「乳がん患者家族でCHEK2 を調べる時期か?」Journal of Clinical Oncology。26 ( 4): 519–20。doi : 10.1200/JCO.2007.13.8503。PMID 18172189。
- ^ ab Meijers-Heijboer H、van den Ouweland A、Klijn J、Wasielewski M、de Snoo A、Oldenburg R、他。 (2002 年 5 月)。 「BRCA1 または BRCA2 変異の非保有者における CHEK2(*)1100delC による乳がんに対する低浸透率の感受性」。自然遺伝学。31 (1): 55-9。土井：10.1038/ng879。PMID 11967536。S2CID 195216803 。
- ^ Weitzel JN、Neuhausen SL、Adamson A、Tao S、Ricker C、Maoz A、他 (2019年8月)。「乳がんを患うBRCA陰性のヒスパニック1054名におけるPALB2、CHEK2、その他の既知の乳がん感受性遺伝子の病原性および病原性の可能性の高い変異」。Cancer。125 ( 16 ) : 2829–2836。doi : 10.1002 /cncr.32083。PMC 7376605。PMID 31206626。
- ^ Wang Y、McKay JD、Rafnar T、Wang Z、Timofeeva MN、Broderick P、他 (2014 年 7 月)。「BRCA2 および CHEK2 に大きな影響を及ぼす稀な変異が肺がんのリスクに影響を与える」。Nature Genetics . 46 (7): 736–41. doi : 10.1038/ng.3002 . PMC 4074058 . PMID 24880342。
- ^ Dai XX、Duan X、Liu HL、Cui XS、Kim NH、Sun SC（2014年2月）。「Chk2はマウス卵母細胞成熟および初期胚発生中の細胞周期進行を制御する」。分子と細胞。37（ 2 ）：126–32。doi ：10.14348/molcells.2014.2259。PMC 3935625。PMID 24598997。
- ^ Ruth KS、Day FR、Hussain J、Martínez-Marchal A、Aiken CE、Azad A、et al. (2021年8月)。「ヒトの卵巣老化を制御する生物学的メカニズムに関する遺伝学的知見」pp.393–397。medRxiv 10.1101 /2021.01.11.20248322v1。
- ^ Bolcun-Filas E、Rinaldi VD、 White ME、 Schimenti JC (2014年1月)。「Chk2アブレーションによる女性不妊症の回復により、卵母細胞DNA損傷チェックポイント経路が明らかになる」。Science。343 ( 6170 ) : 533–6。Bibcode :2014Sci ... 343..533B。doi :10.1126/science.1247671。PMC 4048839。PMID 24482479。
- ^ Shim HJ、Lee EM、Nguyen LD、Shim J 、 Song YH (2014)。「高線量放射線はショウジョウバエの卵形成中に細胞周期停止、アポトーシス、および発達障害を誘発する」。PLOS ONE。9 ( 2 ) : e89009。Bibcode : 2014PLoSO...989009S。doi : 10.1371/ journal.pone.0089009。PMC 3923870。PMID 24551207。
- ^ Lee JS、Collins KM、Brown AL、Lee CH、Chung JH (2000 年 3 月)。「hCds1 による BRCA1 のリン酸化が DNA 損傷応答を制御する」。Nature . 404 ( 6774 ) : 201–4。Bibcode :2000Natur.404..201L。doi : 10.1038/35004614。PMID 10724175。S2CID 4345911。
- ^ Chabalier-Taste C、Racca C、Dozier C、Larminat F ( 2008年 12 月)。「BRCA1 は、紡錘体の損傷に反応して Chk2 によって制御される」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research。1783 ( 12): 2223–33。doi :10.1016/ j.bbamcr.2008.08.006。PMID 18804494 。
- ^ Matsuoka S, Ballif BA, Smogorzewska A, McDonald ER, Hurov KE, Luo J, et al. (2007 年 5 月). 「ATM および ATR 基質分析により、DNA 損傷に反応する広範なタンパク質ネットワークが明らかになる」. Science . 316 (5828): 1160–6. Bibcode :2007Sci...316.1160M. doi :10.1126/science.1140321. PMID 17525332. S2CID 16648052.
- ^ Lou Z、Minter-Dykhouse K、Wu X、Chen J (2003 年 2 月)。「MDC1 は哺乳類の DNA 損傷応答経路で活性化 CHK2 と結合している」。Nature . 421 ( 6926 ) : 957–61。Bibcode :2003Natur.421..957L。doi : 10.1038/nature01447。PMID 12607004。S2CID 4411622 。
- ^ Adamson AW、Beardsley DI、Kim WJ、Gao Y、Baskaran R、Brown KD (2005 年 3 月)。「メチル化剤誘導性、ミスマッチ修復依存性の G2 停止は Chk1 および Chk2 を介して活性化される」。Molecular Biology of the Cell。16 ( 3 ): 1513–26。doi :10.1091/ mbc.E04-02-0089。PMC 551512。PMID 15647386。
- ^ Brown KD、Rathi A、Kamath R、Beardsley DI、Zhan Q、Mannino JL、Baskaran R (2003 年 1 月)。「ミスマッチ修復システムは S 期チェックポイントの活性化に必要」。Nature Genetics。33 ( 1 ) : 80–4。doi : 10.1038/ng1052。PMID 12447371。S2CID 20616220 。
- ^ Chen XB、Melchionna R、Denis CM、Gaillard PH、Blasina A、Van de Weyer I、他 (2001 年 11 月)。「ヒト Mus81 関連エンドヌクレアーゼが Holliday ジャンクションを in vitro で切断する」。Molecular Cell。8 ( 5 ): 1117–27。doi : 10.1016 / s1097-2765 (01)00375-6。PMID 11741546。
- ^ Tsvetkov L, Xu X, Li J, Stern DF (2003 年 3 月). 「Polo 様キナーゼ 1 と Chk2 は相互作用し、中心体と中体に共局在する」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (10): 8468–75. doi : 10.1074/jbc.M211202200 . PMID 12493754.
- ^ Bahassi EM、Conn CW、Myer DL、Hennigan RF、McGowan CH、Sanchez Y、Stambrook PJ (2002 年 9 月)。「哺乳類 Polo 様キナーゼ 3 (Plk3) は、ストレス応答経路に関与する多機能タンパク質です」。Oncogene . 21 ( 43): 6633–40. doi :10.1038/sj.onc.1205850. PMID 12242661. S2CID 24106070.
さらに読む
- Caspari T (2000 年 4 月). 「p53 を活性化する方法」. Current Biology . 10 (8): R315-7. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00439-5 . PMID 10801407. S2CID 17342787.
- McGowan CH ( 2002年6 月)。「Cds1 (Chk2) のチェック: チェックポイントキナーゼと腫瘍抑制因子」。BioEssays。24 ( 6): 502–11。doi : 10.1002 /bies.10101。PMID 12111733。S2CID 6654874 。
- Honrado E、Osorio A、Palacios J、Benitez J (2006 年 9 月)。「BRCA1 、 BRCA2、CHEK2 遺伝子変異に関連する遺伝性乳がんの病理と遺伝子発現」。Oncogene . 25 (43): 5837–45. doi : 10.1038/sj.onc.1209875 . PMID 16998498. S2CID 20960561。
- Nevanlinna H、Bartek J (2006 年 9 月)。「CHEK2 遺伝子と遺伝性乳がん感受性」。Oncogene . 25 (43): 5912–9. doi : 10.1038/sj.onc.1209877. PMID 16998506. S2CID 7343321。
- Peng CY、Graves PR、Thoma RS、Wu Z、Shaw AS、Piwnica-Worms H (1997 年 9 月)。「有糸分裂および G2 チェックポイント制御: セリン 216 の Cdc25C のリン酸化による 14-3-3 タンパク質結合の調節」。Science。277 ( 5331 ) : 1501–5。doi : 10.1126 /science.277.5331.1501。PMID 9278512 。
- Lykidis A、Jackson PD、Rock CO、Jackowski S (1997 年 12 月)。「細胞ホスファチジルイノシトール含有量の調節における CDP-ジアシルグリセロール合成酵素およびホスファチジルイノシトール合成酵素活性レベルの役割」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 52): 33402–9。doi : 10.1074/ jbc.272.52.33402。PMID 9407135 。
- Lindsay HD、Griffiths DJ、Edwards RJ、Christensen PU、Murray JM、Osman F、他 (1998 年 2 月)。「S 期特異的な Cds1 キナーゼの活性化は、Schizosaccharomyces pombe のチェックポイント応答のサブパスウェイを定義します」。遺伝子と 発達。12 ( 3): 382–95。doi :10.1101/ gad.12.3.382。PMC 316487。PMID 9450932。
- Matsuoka S, Huang M, Elledge SJ (1998 年 12 月)。「Chk2 タンパク質キナーゼによる細胞周期調節への ATM の関与」。Science。282 ( 5395): 1893–7。Bibcode : 1998Sci ...282.1893M。doi : 10.1126 /science.282.5395.1893。PMID 9836640 。
- Martinho RG、Lindsay HD、Flaggs G、 DeMaggio AJ 、 Hoekstra MF、Carr AM、Bentley NJ (1998 年 12 月)。「Rad3 および Chk1 タンパク質キナーゼの分析により、異なるチェックポイント応答が定義される」。EMBO Journal。17 ( 24 ): 7239–49。doi : 10.1093 /emboj/17.24.7239。PMC 1171070。PMID 9857181。
- Blasina A、de Weyer IV、Laus MC、Luyten WH、Parker AE 、 McGowan CH (1999 年 1 月)。「チェックポイントキナーゼ Cds1 のヒトホモログは Cdc25 ホスファターゼを直接阻害する」。Current Biology。9 ( 1 ): 1–10。Bibcode :1999CBio....9....1B。doi :10.1016/S0960-9822(99)80041-4。PMID 9889122。S2CID 18008732 。
- Brown AL、Lee CH、Schwarz JK、Mitiku N、Piwnica-Worms H、Chung JH (1999 年 3 月)。「DNA 損傷に対する細胞応答において ATM タンパク質の下流で機能するヒト Cds1 関連キナーゼ」。米国科学アカデミー紀要。96 (7): 3745–50。Bibcode : 1999PNAS... 96.3745B。doi : 10.1073 / pnas.96.7.3745。PMC 22365。PMID 10097108。
- Chaturvedi P、Eng WK、Zhu Y、Mattern MR、Mishra R、Hurle MR、他 (1999 年 7 月)。「哺乳類の Chk2 は ATM 依存性 DNA 損傷チェックポイント経路の下流エフェクターである」。Oncogene . 18 (28): 4047–54. doi : 10.1038/sj.onc.1202925 . PMID 10435585. S2CID 23907734。
- Ouyang B、Li W、Pan H、Meadows J、Hoffmann I、Dai W (1999 年 10 月)。「Prk による Cdc25C タンパク質ホスファターゼの物理的結合とリン酸化」。Oncogene . 18 ( 44): 6029–36. doi : 10.1038/sj.onc.1202983 . PMID 10557092。
- ダナム I、清水 N、ロー BA、チソー S、ハント AR、コリンズ JE、他（1999年12月）。 「ヒト22番染色体のDNA配列」。自然。402 (6761): 489–95。Bibcode :1999Natur.402..489D。土井：10.1038/990031。PMID 10591208。
- Bell DW、Varley JM、 Szydlo TE、 Kang DH、Wahrer DC、Shannon KE、他 (1999 年 12 月)。「リ・フラウメニ症候群におけるヘテロ接合性生殖細胞系列 hCHK2 変異」。Science。286 ( 5449): 2528–31。doi : 10.1126 /science.286.5449.2528。PMID 10617473 。
- Chehab NH、Malikzay A、Appel M、Halazonetis TD (2000 年 2 月)。「Chk2/hCds1 は p53 を安定化させることにより G(1) の DNA 損傷チェックポイントとして機能する」。遺伝子と発達 。14 ( 3 ): 278–88。doi :10.1101/gad.14.3.278。PMC 316357。PMID 10673500。
- Hirao A, Kong YY, Matsuoka S, Wakeham A, Ruland J, Yoshida H, et al. (2000 年 3 月). 「DNA 損傷によるチェックポイントキナーゼ Chk2 による p53 の活性化」. Science . 287 (5459): 1824–7. Bibcode :2000Sci...287.1824H. doi :10.1126/science.287.5459.1824. PMID 10710310.
- Lee JS、Collins KM、Brown AL、Lee CH、Chung JH (2000 年 3 月)。「hCds1 による BRCA1 のリン酸化が DNA 損傷応答を制御する」。Nature . 404 ( 6774 ) : 201–4。Bibcode :2000Natur.404..201L。doi : 10.1038 /35004614。PMID 10724175。S2CID 4345911。
- Zhou BB、Chaturvedi P、Spring K、Scott SP、Johanson RA、Mishra R、他 (2000 年 4 月)。「カフェインは、毛細血管拡張性運動失調症変異キナーゼ活性を阻害することで、哺乳類の G(2)/M DNA 損傷チェックポイントを無効化する」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 14): 10342–8。doi : 10.1074/ jbc.275.14.10342。PMID 10744722。S2CID 4240483 。
外部リンク
- 教育リソース 2010-04-13 にWayback Machineでアーカイブされました
- 遺伝子レビュー
- 遺伝子検査
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における CHEK2+タンパク質、+ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CDS1 ゲノムの位置と CDS1 遺伝子の詳細ページ。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CHEK2 ゲノムの位置と CHEK2 遺伝子の詳細ページ。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。