SNAREタンパク質

SNAREタンパク質（「SNA P RE受容体」）は、酵母では少なくとも24のメンバー、哺乳類および植物細胞では60を超えるメンバーで構成される大きなタンパク質ファミリーです。 ^{[2] [3] [4]} SNAREタンパク質の主な役割は、小胞 と標的膜の融合を仲介することです。これは特にエキソサイトーシスを仲介しますが、膜結合コンパートメント（リソソームなど）と小胞の融合を仲介することもできます。最もよく研​​究されているSNAREは、ニューロン内の神経伝達物質を含むシナプス小胞の放出を仲介するものです。これらのニューロンSNAREは、特定の細菌によって生成されるボツリヌス中毒や破傷風の原因となる神経毒素の標的です。

SNAREは、出芽中に輸送小胞の膜に組み込まれる小胞またはv-SNAREと、神経終末膜に関連する標的またはt-SNAREの2つのカテゴリに分類できます。証拠によると、t-SNAREは安定したサブ複合体を形成し、タンパク質被覆小胞の膜に組み込まれたv-SNAREのガイドとして機能し、SNARE複合体の形成を完了するために結合します。^[5]多くのSNAREタンパク質は小胞と標的膜の両方に位置しているため、最近の分類体系ではSNAREの構造的特徴を考慮して、SNAREをR-SNAREとQ-SNAREに分けます。多くの場合、R-SNAREはv-SNAREとして機能し、Q-SNAREはt-SNAREとして機能します。R-SNAREは、組み立てられたコアSNARE複合体のゼロイオン層の形成にアルギニン（R）残基を提供するタンパク質です。特定の R-SNARE の 1 つはシナプトブレビンで、シナプス小胞内にあります。Q-SNARE は、組み立てられたコア SNARE 複合体のゼロイオン層の形成にグルタミン (Q) 残基を提供するタンパク質です。Q-SNARE には、シンタキシンと SNAP-25 が含まれます。Q-SNARE は、4 ヘリックス束内の位置に応じて、さらに Qa-、Qb-、または Qc-SNARE に分類されます。

変異体は酵母、^[6]哺乳類、^{[2] [3]}植物、^[4] ショウジョウバエ、線虫^[6]から知られている。

SNARE は、小さく、豊富で、時には尾部アンカー型のタンパク質であり、多くの場合、翻訳後に C 末端膜貫通ドメインを介して膜に挿入されます。SNAP -25を含む 38 の既知の SNARE のうち 7 つは膜貫通ドメインを持たず、代わりにパルミトイル化などの脂質修飾を介して膜に付着します。^[7]尾部アンカー型タンパク質は、他の膜の中でも、細胞膜、小胞体、ミトコンドリア、ペルオキシソームに挿入できますが、特定の SNARE はそれぞれ固有の膜にターゲットを絞っています。SNARE のターゲットは、C 末端の隣接するアミノ酸残基の組成または膜貫通ドメインの長さを変更することによって実現されます。膜貫通ドメインを脂質アンカーに置き換えると、膜融合の中間段階になり、2 つの膜二重層の 2 つの遠位の葉ではなく、接触する 2 つの葉のみが融合します。^[8]

SNARE は構造とサイズがかなり異なりますが、すべて SNAREモチーフと呼ばれる細胞質ドメインのセグメントを共有しています。このセグメントは 60 ～ 70 個のアミノ酸から成り、コイルドコイル構造を形成する能力を持つヘプタド繰り返しを含んでいます。V-SNARE と t-SNARE は、可逆的に組み立てられ、「トランス」-SNARE 複合体と呼ばれる密な 4 本のらせん束になります。シナプス小胞では、容易に形成される準安定「トランス」複合体は、細胞膜に存在するシンタキシン 1と SNAP-25、および小胞膜に固定されたシナプトブレビン(小胞関連膜タンパク質または VAMPとも呼ばれる) の 3 つの SNARE で構成されています。

ニューロンのエキソサイトーシスでは、シンタキシンとシナプトブレビンはそれぞれのC末端ドメインによって膜に固定されているが、SNAP-25はいくつかのシステイン結合パルミトイル鎖を介して細胞膜に繋がれている。コアとなるトランス-SNARE複合体は4つの-ヘリックス束で、そのうち1つの-ヘリックスはシンタキシン1、1つの-ヘリックスはシナプトブレビン、2つの-ヘリックスがSNAP-25によって構成されている。^[9]${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha}$

細胞膜常在型 SNARE は、明確なマイクロドメインまたはクラスターに存在することが示されており、その完全性は細胞のエキソサイトーシス能力にとって不可欠です。

膜融合の過程で、別々の膜上にある v-SNARE タンパク質と t-SNARE タンパク質が結合して、トランス SNARE 複合体 (「SNAREpin」とも呼ばれる) を形成します。膜融合の段階に応じて、これらの複合体は異なる名前で呼ばれることがあります。

トランスSNARE 複合体の融合中、膜が融合し、融合後の複合体形成に関与する SNARE タンパク質は、結果として得られる単一の (またはシス) 膜に存在するため、「シス」-SNARE 複合体と呼ばれます。融合後、シスSNARE 複合体は、アダプター タンパク質であるアルファ SNAPによって結合され、分解されます。次に、 NSFと呼ばれる六量体ATPase ( AAAタイプ) が、SNARE タンパク質のATP依存性の展開を触媒し、リサイクルのために細胞質に放出します。

SNARE は融合機構の必須の主要構成要素であると考えられており、追加の細胞質補助タンパク質とは独立して機能することができます。これは、SNARE ドメインが細胞質ではなく細胞外空間に面している「反転」SNARE を設計することによって実証されました。v-SNARE を含む細胞が t-SNARE を含む細胞と接触すると、trans -SNARE 複合体が形成され、細胞間融合が起こります。^[10]

コアとなるSNARE複合体は4本の-ヘリックス束である。^[11]シナプトブレビンとシンキシンはそれぞれ1本の-ヘリックスを寄与し、SNAP-25は2本の-ヘリックス（略してSn1とSn2）を寄与する。SNARE複合体をジッパーで留める相互作用アミノ酸残基は層にグループ化できる。各層には4つのアミノ酸残基があり、4本の-ヘリックスそれぞれに1つの残基がある。複合体の中央には1つのアルギニン（R）残基と3つのグルタミン（Q）残基からなるゼロイオン層があり、その両側にはロイシンジッパーがある。複合体の中央にある層「-1」、「+1」、「+2」は、理想的なロイシンジッパー形状とアミノ酸組成に最も近い。^[12]${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \alpha}$

ゼロイオン層は、VAMP-2 の R56、シンタキシン-1A の Q226、Sn1 の Q53、および Sn2 の Q174 で構成され、ロイシンジッパー層内に完全に埋め込まれています。アルギニン(R) 残基の正に帯電したグアニジノ基は、 3 つのグルタミン(Q) 残基 のそれぞれのカルボキシル基と相互作用します。

隣接するロイシンジッパー層は、周囲の溶媒からイオン相互作用を保護する防水シールとして機能します。隣接するロイシンジッパーが壊れてゼロイオン層が水溶媒にさらされると、SNARE複合体が不安定になり、シナプス小胞のエキソサイトーシスが完了した後に-SNAPとNSFがSNARE複合体をリサイクルする推定メカニズムになります。 ${\displaystyle \alpha}$

SNAREタンパク質は、小胞融合に必要な力を提供するために、トランスSNARE複合体に組み立てられる必要がある。4つのαヘリックスドメイン（シナプトブレビンとシンタキシンからそれぞれ1つ、SNAP-25から2つ）が集まってコイルドコイルモチーフを形成する。組み立てプロセスの律速段階はシンタキシンSNAREドメインの会合である。なぜなら、シンタキシンは通常「閉じた」状態で存在し、他のSNAREタンパク質と相互作用できないからである。^[13] シンタキシンが開いた状態にあるとき、トランスSNARE複合体の形成は、4つのSNAREドメインがそれぞれのN末端で会合することから始まる。SNAREドメインは、それぞれのドメインのC末端の方向にコイルドコイルモチーフの形成を進める。SNAPとNSFも、この段階でSNAREによって形成された複合体に会合し、その後のプライミングと分解のイベントに参加する。

SMタンパク質Munc18はSNARE複合体の組み立てに役割を果たしていると考えられているが、その正確な作用機序はまだ議論の的となっている。Munc18の留め金は、αヘリックスSNAREドメインに結合してシンタキシンを閉じた構造に固定し、シンタキシンがSNARE複合体に入るのを阻害する（したがって融合を阻害する）ことが知られている。^{[13]しかし、留め金は}トランスSNARE複合体 の4ヘリックス束全体に結合することも可能である。1つの仮説は、SNARE複合体の組み立て中に、Munc18留め金が閉じたシンタキシンを解放し、シンタキシンのN末端ペプチドと会合したままになり（シンタキシンのSNAREドメインが他のSNAREタンパク質と会合できるようにする）、その後、新しく形成された4ヘリックスSNARE複合体に再び付着することを示唆している。^[14] この解離とその後のSNAREドメインとの再会合の考えられるメカニズムは、カルシウム依存性である可能性がある。^{[15]これは、Munc18が}小胞融合において重要な調節的役割を果たしているという考えを支持するものである。通常の条件下ではSNARE複合体はMunc18によって形成されないが、活性化されるとMunc18は実際にSNARE複合体の組み立てを助け、それによって融合触媒として作用する。^[14]

膜融合は、膜内のタンパク質の転座と脂質二重層の破壊、それに続く高度に湾曲した膜構造の再形成を必要とする、エネルギーを必要とする一連のイベントです。2 つの膜を合わせるプロセスでは、膜間の反発する静電力を克服するために入力エネルギーが必要です。融合前に膜接触領域から膜関連タンパク質を遠ざける動きを制御するメカニズムは不明ですが、膜の曲率の局所的な増加がプロセスに寄与していると考えられています。SNARE は、膜融合の原動力として機能するタンパク質-脂質およびタンパク質-タンパク質相互作用を通じてエネルギーを生成します。

あるモデルでは、融合中に2つの膜を近づけるのに必要な力は、トランスSNARE複合体の構造変化からシスSNARE複合体の形成に由来すると仮定している。このプロセスを説明する現在の仮説は、SNARE「ジッパー化」と呼ばれている。^[16]

トランスSNARE 複合体が形成されると、SNARE タンパク質は依然として反対側の膜上に存在します。SNARE ドメインは自発的なプロセスでコイル状になり続けるため、はるかに密で安定した 4 本のらせん束を形成します。SNARE 複合体のこの「ジッパー化」中に、結合から解放されたエネルギーの一部が、個々の SNARE モチーフの分子曲げ応力として蓄積されると考えられています。この機械的応力は、膜貫通ドメインと SNARE らせん束の間の半剛性リンカー領域に蓄積されると想定されています。^{[17] [18]}複合体が膜融合部位の周辺に移動すると、エネルギー的に不利な曲げは最小限に抑えられます。その結果、応力が軽減され、小胞と細胞膜の間の反発力が克服され、2 つの膜が押し付けられます。^[19]

その後の段階、つまり柄と融合孔の形成を説明するモデルがいくつか提案されている。しかし、これらのプロセスの正確な性質は依然として議論されている。「ジッパー」仮説によれば、SNARE複合体が形成されると、締め付けられたらせん束がシナプトブレビンとシンキシンの膜貫通（TM）ドメインにねじれ力を加える。^[20] これにより、タンパク質がよりきつく巻かれるにつれて、TMドメインが別々の膜内で傾く。TMドメインの不安定な構成により、最終的に2つの膜が融合し、SNAREタンパク質が同じ膜内で一緒になり、「シス」-SNARE複合体と呼ばれる。^[21]脂質の再配置の結果、融合孔が開き、小胞の化学物質が外部環境に漏れる。

茎形成の連続体説明は、膜融合が極小半径から始まり、放射状に拡大して茎のような構造になることを示しています。しかし、このような説明では、膜脂質の分子動力学が考慮されていません。最近の分子シミュレーションでは、膜が近接しているため、脂質が広がること、つまり脂質の集団が疎水性の尾を隣接する膜に挿入し、各膜に「足」を効果的に保持できることが示されています。広がった脂質状態の解決は、茎構造を形成するために自発的に進行します。この分子的観点からは、広がった脂質の中間状態が速度決定障壁であり、茎の形成は自由エネルギーの最小値になります。広がった脂質の立体構造を確立するためのエネルギー障壁は、膜間距離に正比例します。したがって、SNARE 複合体と 2 つの膜を押し合わせることで、障壁を克服するために必要な自由エネルギーを提供できます。^[22]

SNAREを介した融合に必要なエネルギー入力は、SNARE複合体の分解から得られます。エネルギー源として疑われているのは、膜融合に関与するATPaseであるN-エチルマレイミド感受性因子（NSF）です。NSFホモヘキサマーは、NSF補因子α-SNAPとともに、 ATP加水分解と共役してSNARE複合体に結合し、解離します。^{[23]このプロセスにより、}シナプトブレビンは小胞内でさらに使用するために 再取り込みされますが、その他のSNAREタンパク質は細胞膜に結合したままになります。

解離した SNARE タンパク質は、より安定したcis -SNARE 複合体よりも高いエネルギー状態にあります。融合を駆動するエネルギーは、よりエネルギーの低いcis -SNARE 複合体への移行から得られると考えられています。ATP 加水分解と連動した SNARE 複合体の解離は、エネルギー投資であり、「銃を構える」ことに例えることができます。そのため、小胞融合がトリガーされると、プロセスは自発的に、最適な速度で発生します。筋肉でも同様のプロセスが発生し、ミオシン ヘッドは、アクチンとの相互作用とそれに続くパワー ストロークの発生に必要な構造に適応するために、まずATP を加水分解する必要があります。

Q-SNAREタンパク質シナプトソーム関連タンパク質25（SNAP-25）は、ランダムコイルリンカーによって接続された2つのαヘリックスドメインで構成されています。ランダムコイルリンカー領域は、4つのシステイン残基で最も顕著です。^[24] αヘリックスドメインは、シンタキシンとシナプトブレビン（小胞関連膜タンパク質またはVAMPとしても知られる）の両方のαヘリックスドメインと結合して、効率的なエキソサイトーシスに重要な4-αヘリックスコイルドコイルSNARE複合体を形成します。

シンタキシンとシナプトブレビンはどちらも膜貫通ドメインを持ち、それぞれ標的膜と小胞膜にドッキングできるが、SNAP-25はランダムコイル領域にあるシステイン残基のパルミトイル化を利用して標的膜にドッキングする。一部の研究では、 SNARE相互作用を介したシンタキシンとの関連により、このようなドッキング機構は必要なくなると示唆されている。しかし、シンタキシンのノックダウン研究では膜結合型SNAP-25の減少は示されず、代わりのドッキング手段が存在することが示唆されている。[ ^25]そのため、 1つ以上のシステイン残基とのチオエステル結合を介して脂肪酸鎖がSNAP-25に共有結合することで、ドッキングが制御され、最終的にはSNAREを介したエキソサイトーシスが制御される。このプロセスは、 DHHCパルミトイルトランスフェラーゼと呼ばれる特殊な酵素によって媒介される。^[26] SNAP-25のシステインに富むドメインは、細胞膜と弱く結合していることも示されており、おそらくその後のパルミトイル化のために酵素の近くに局在することを可能にする。このプロセスの逆は、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼと呼ばれる別の酵素によって行われる（図を参照）。

SNARE複合体におけるSNAP-25の利用可能性は、標的膜における脂質ミクロドメインの局在を介して空間的に制御される可能性があるとも理論化されている。パルミトイル化システイン残基は、SNAP-25のシステイン残基に結合した脂肪酸鎖と相補的な好ましい脂質環境（おそらくコレステロールに富む）を介して、目的の標的膜領域に局在する可能性がある。^[25]

活動電位が軸索末端に到達すると、脱分極イベントが電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）の開口を刺激し、電気化学的勾配に沿ってカルシウムが急速に流入する。カルシウムはシナプトタグミン1と結合してエキソサイトーシスを刺激する。しかし、SNAP-25はグルタミン酸作動性ニューロン細胞におけるVGCC機能の抑制に働くことが分かっている。SNAP-25はVGCCを介した電流密度の低下をもたらし、シナプトタグミンに結合するカルシウム量の低下を引き起こし、ニューロンのグルタミン酸作動性エキソサイトーシスの減少を引き起こす。逆に、 SNAP-25の発現低下はVGCC電流密度の上昇とエキソサイトーシスの増加をもたらす。^[27]

さらなる調査により、SNAP-25の過剰発現/過少発現とさまざまな脳疾患との間に関連がある可能性が示唆されている。注意欠陥多動性障害（ADHD）では、ヒトのSNAP-25遺伝子座位の多型が疾患と関連付けられており、その発現に潜在的な役割を果たしていることが示唆されている。^[28]これは、コロボーマ変異マウスで行われた異種SNAP-25ノックアウト研究によってさらに示唆されており、 ADHDの表現型特性につながった。 ^{[29]研究では、SNAP-25の過剰発現/過少発現と}統合失調症の発症との相関関係も示されている。^{[30] [31]}

シンキシンは、膜貫通ドメイン(TMD)、α-ヘリカルSNARE ドメイン、短いリンカー領域、および 3 つのα-ヘリカル領域からなる Habc ドメインから構成されています。シンキシンの SNARE ドメインは、SNARE複合体とそれに続く融合に必要な 4 つのヘリックス束を形成するために、SNAP-25とシナプトブレビンのドッキングのターゲット サイトとして機能します。ただし、Habc ドメインはシンキシンで自己阻害ドメインとして機能します。シンキシン SNARE ドメインに折り畳まれて結合し、「閉じた」状態を誘導し、SNARE モチーフの形成に対する物理的な障壁を作成することが示されています。逆に、Habc ドメインは再び SNARE ドメインから分離し、シンキシンがSNAP-25とシナプトブレビンの両方と自由に結合できるようにします。^[32]

シンタキシンサブタイプには膨大な多様性があり、ヒトゲノムには15種類あります。^[33]シンタキシン1Bは、軸索末端でエキソサイトーシスに備えたシナプス小胞の数を調節する役割を果たしていると示唆されています。これは、小胞の容易に放出可能なプール（RRP）とも呼ばれます。 2014年のノックアウト研究では、シンタキシン1Bの欠損によりRRPのサイズが大幅に減少することが示されました。^[34]

多くの神経毒はSNARE 複合体に直接影響を及ぼします。ボツリヌス毒素や破傷風毒素などの毒素は、SNARE 構成要素を標的にして作用します。これらの毒素は小胞の適切なリサイクルを妨げ、筋肉の制御不良、けいれん、麻痺、さらには死を引き起こします。

ボツリヌス毒素（BoNT）は、これまでに発見された毒素の中で最も強力なものの1つです。^{[35]これは、}ニューロン内のSNAREタンパク質を切断するタンパク質分解酵素です。そのタンパク質構造は、ジスルフィド結合によって結合した重鎖（100kDa）と軽鎖（50kDa）の2つのペプチドサブユニットで構成されています。BoNTの作用は、ニューロン膜への結合、エンドサイトーシス、膜移行、およびSNAREタンパク質のタンパク質分解を含む4段階のメカニズムに従います。 ^[36]

その作用機序としては、まずBoNTの重鎖がニューロン標的を探し、シナプス前ニューロンのガングリオシドと膜タンパク質に結合するのに使われる。次に毒素は細胞膜に取り込まれる。重鎖は軽鎖をニューロンの細胞質に転座させるのに重要な構造変化を起こす。最後に、BoNTの軽鎖が標的ニューロンの細胞質に運ばれた後、SNAREタンパク質の活性切断部位に到達できるように重鎖から遊離される。^[36]軽鎖は、2つを結合しているジスルフィド結合の還元によって重鎖から遊離する。このジスルフィド結合の還元は、NADPH-チオレドキシン還元酵素-チオレドキシン系によって媒介される。^[38] BoNTの軽鎖は、SNAREタンパク質に対してZn(II)イオンに依存するメタロプロテアーゼとして作用し、 ^{[39] SNAREタンパク質を切断して}エキソサイトーシスにおける機能を排除します。

BoNTにはBoNT/A～BoNT/Hの8つのアイソタイプが知られており、それぞれSNAREタンパク質上の異なる特異的切断部位を持っています。細胞膜に位置するSNAREタンパク質ファミリーのメンバーであるSNAP25は、BoNTアイソタイプA、C、およびEによって切断されます。これらのBoNTアイソタイプによるSNAP-25の切断は、シナプス膜への小胞の融合のためのSNARE複合体の形成におけるそれらの機能を大幅に阻害します。BoNT/Cは、シナプス膜に位置する別のSNAREタンパク質であるシンタキシン-1も標的とします。それはSNAP-25の場合と同様の結果でこれらのシンタキシンタンパク質を変性させます。3番目のSNAREタンパク質であるシナプトブレビン（VAMP）は、細胞小胞上にあります。VAMP2は、シナプスニューロンのBoNTアイソタイプB、D、およびFによって標的とされ、切断されます。^[35] BoNTの様々なアイソタイプと破傷風神経毒素（TeNT）の標的は右の図に示されています。

いずれの場合も、ボツリヌス神経毒素はSNAREタンパク質に機能的損傷を引き起こし、生理学的および医学的に重大な影響を及ぼす。毒素はSNAREタンパク質を損傷することで、シナプス小胞がシナプス膜に融合して神経伝達物質をシナプス間隙に放出するのを防ぐ。シナプス間隙への神経伝達物質の放出が阻害されると、活動電位が伝播して筋細胞を刺激することができなくなる。その結果、感染者は麻痺し、重篤な場合には死に至ることもある。ボツリヌス神経毒素の影響は致命的となる可能性があるが、医療および美容治療における治療薬としても使用されている。^{[40] [41]}

破傷風毒素（TeNT）は、ジスルフィド結合でつながれた重鎖（100KDa）と軽鎖（50kDa）で構成されています。重鎖は、神経終末膜へのTeNTの神経特異的結合、毒素のエンドサイトーシス、および軽鎖の細胞質への移行を担っています。軽鎖は亜鉛依存性エンドペプチダーゼ、より具体的にはマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）活性を持ち、それを介してシナプトブレビンまたはVAMPの切断が行われます。^[42]

TeNTの軽鎖が活性化されるためには、毒素分子1つにつき亜鉛原子1個が結合している必要がある。^[43]亜鉛が結合すると、ジスルフィド結合の還元は主にNADPH-チオレドキシン還元酵素-チオレドキシン酸化還元系を介して行われる。 ^[44]次に、軽鎖はシナプトブレビンのGln76-Phe77結合を自由に切断できる。^{[42]シナプトブレビンの切断は、} NSF結合の標的である低エネルギー構造に入るのを制限することでSNAREコアの安定性に影響を与える。^[45]このシナプトブレビンの切断はTeNTの最終標的であり、低用量でも神経毒は神経伝達物質のエキソサイトーシスを阻害する。

神経伝達物質は、シナプス前末端内に閉じ込められた、容易に放出可能な小胞プールに貯蔵されています。神経分泌/エキソサイトーシスの間、SNARE は小胞のドッキング、プライミング、融合、およびシナプス間隙への神経伝達物質放出の同期において重要な役割を果たします。

シナプス小胞融合の最初のステップはテザリングであり、ここで小胞は予備プールから膜と物理的に接触するように移動する。膜では、Munc-18は最初に閉じた構造でシンタキシン1Aに結合している。複合体からのMunc-18の解離により、シンタキシン1Aが解放され、v-SNAREタンパク質と結合できるようになると仮定されている。^[46]放出の次のステップは小胞のドッキングであり、v-およびt-SNAREタンパク質がカルシウム非依存的に一時的に会合する。次に小胞はプライミングされ、SNAREモチーフが小胞と膜の間に安定した相互作用を形成する。コンプレキシンはプライミングされたSNARE複合体を安定化させ、小胞を迅速なエキソサイトーシスに備えさせる。

プライミングされた小胞とSNAREタンパク質の密集を含むシナプス前膜の範囲は、アクティブゾーンと呼ばれます。電位依存性カルシウムチャネルは、アクティブゾーンの周囲に高度に集中しており、シナプスでの膜の脱分極に反応して開きます。カルシウムの流入はシナプトタグミン1によって感知され、シナプトタグミン1は複合体タンパク質を除去し、小胞がシナプス前膜と融合して神経伝達物質を放出できるようにします。また、電位依存性カルシウムチャネルは、t-SNAREのシンタキシン1AおよびSNAP-25、ならびにシナプトタグミン1と直接相互作用することが示されています。この相互作用は、カルシウムチャネルの活動を阻害し、放出部位の周囲で分子をしっかりと凝集させることができます。^[47]

SNARE遺伝子と神経疾患との関連を示す臨床例は数多くある。SNAP-25 mRNAの欠損は一部の統合失調症患者の海馬組織で観察されており、SNAP-25一塩基多型は自閉症スペクトラム障害の多動性と関連しており、SNAP-25Bの過剰発現は双極性障害の早期発症につながる。^[47]

マクロオートファジーは、オートファゴソームと呼ばれる二重膜結合細胞小器官の形成を伴う異化プロセスであり、リソソームとの融合を通じて細胞成分の分解を助けます。オートファジーの間、細胞質の一部はファゴフォアと呼ばれるカップ状の二重膜構造に取り込まれ、最終的に完全に組み立てられたオートファゴソームの内容物になります。オートファゴソームの生合成にはファゴフォアの開始と成長が必要ですが、このプロセスはかつて脂質の新規添加によって起こると考えられていました。しかし、最近の証拠は、成長するファゴフォアに寄与する脂質は、小胞体、ゴルジ体、細胞膜、ミトコンドリアなど、さまざまな膜源に由来することを示唆しています。^[48] SNAREは、ファゴフォアの開始と拡大中の小胞融合、およびオートファジーの後期段階におけるオートファゴソーム-リソソーム融合を媒介する上で重要な役割を果たしている。

哺乳類におけるファゴフォア形成のメカニズムは不明であるが、SNAREは、Atg16L、v-SNARE VAMP7、およびそのパートナーであるt-SNAREであるSyntaxin-7、Syntaxin-8、およびVTI1Bを含む、クラスリンで覆われた小さな単膜小胞の同型融合を介して、ファゴフォア形成に関与していると考えられている。^[49] 酵母では、t-SNAREのSec9pとSso2pはエキソサイトーシスに必要であり、オートファゴソームの生合成にも必要なAtg9陽性小胞の管状小胞出芽を促進する。^{[50] [51]} これらのSNAREのいずれかをノックアウトすると、融合しない小さなAtg9含有小胞が蓄積し、プレオートファゴソーム構造の形成が妨げられる。^[51]

SNAREは、ファゴフォアの組み立てに加えて、オートファゴソームとリソソームの融合を媒介する上でも重要である。哺乳類では、SNAREのVAMP7、VAMP8、およびVTI1Bがオートファゴソームとリソソームの融合に必要であり、このプロセスはリソソーム蓄積症で障害され、コレステロールがリソソームに蓄積し、SNAREを膜のコレステロールに富む領域に隔離して再利用を妨げます。^[52] 最近、シンタキシン17（STX17 ）は、VAMP8およびSNAP29と相互作用し、リソソームとの融合に必要なオートファゴソーム関連SNAREとして特定されました。^[53] STX17はオートファゴソームの外膜に局在しますが、ファゴフォアや他のオートファゴソーム前駆物質には局在しないため、リソソームとの早期融合を防ぎます。^[53] 酵母では、オートファゴソームと液胞（酵母のリソソームに相当するもの）の融合には、SNAREと、シンタキシンホモログVam3、SNAP-25ホモログVam7、Ras様GTPase Ypt7、NSFオルソログSec18などの関連タンパク質が必要である。^[48]

いくつかの複合体は、あるタンパク質を別のタンパク質に柔軟に置き換えることが知られています。酵母の2つのQa-SNAREは、ある程度まで互いに置き換えることができます。R-SNARE（Sec22p）を失った酵母は、自動的に相同遺伝子（Ykt6p）のレベルを上げ、同じように使用します。ショウジョウバエはSNAP-25成分の喪失に耐えられませんが、SNAP-24はそれを完全に置き換えることができます。また、ショウジョウバエでは、シナプスに通常見られないR-SNAREがシナプトブレビンを置き換えることができます。^[6]

SNAREは植物にも存在し、 ER、ゴルジ体、トランスゴルジ体ネットワーク/初期エンドソーム、細胞膜、液胞間の小胞輸送に必須である。 ^[54]

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における SNARE+Proteins
• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における SNARE+Complex