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| シナフィン | |||||||||
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 コンプレキシン/SNARE複合体の3次元構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | シナフィン | ||||||||
| パム | PF05835 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1l4a / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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コンプレキシン（シナフィンとも呼ばれる）は、SNARE タンパク質複合体（SNAREpin ）に高い親和性で結合する真核生物の細胞質ニューロンタンパク質の小さなセットの 1 つを指します。これらはシナフィン 1 および 2 と呼ばれます。Ca 2+の存在下では、輸送小胞タンパク質シナプトタグミンがコンプレキシンを置換し、SNARE タンパク質複合体が輸送小胞をシナプス前膜に結合できるようにします。
コンプレキシンはシナプス小胞の融合と神経伝達物質の 放出の阻害因子としても促進因子としても作用する。ある立体構造ではSNAREピン複合体をクランプして小胞の融合を防ぐ一方、別の立体構造ではSNAREピンを解放してシナプトタグミンが融合を誘発できるようにする。[1] コンプレキシンはシナプス小胞のエキソサイトーシスに必須ではないが、マウスでのコンプレキシン遺伝子ノックアウトで実証されているように、神経伝達物質の放出を60～70%増加させる。[2]多くのヒトの神経疾患はコンプレキシンの欠乏に関連している。
シナフィンは、融合前に反対側の膜に存在する相補的なシンタキシンとシナプトブレビンの 膜貫通領域間の相互作用を促進することによって、エキソサイトーシスを促進することができる。 [2]
構造と結合
コンプレキシンは、親水性でグルタミン酸とリジン残基に富む、高電荷を帯びた小型の細胞質タンパク質です。 [3]コンプレキシンの中央領域（アミノ酸48〜70）は、SNAREコアに反平行αヘリックスとして結合し、コンプレキシンをSNARE複合体に結合させます。コンプレキシンは三量体SNARE複合体と選択的に相互作用しますが、単量体SNAREタンパク質とは相互作用しません。コンプレキシンはシナプトブレビンとシンタキシンのヘリックスの間の溝に結合します。コンプレキシンはSNARE複合体のC末端部分を安定化します。
関数
コンプレキシンはシナプス小胞の放出を正に制御し、神経細胞のSNARE複合体に選択的に結合します。コンプレキシンは、小胞融合の促進因子としても阻害因子としても機能するという二重の機能を持っています。この二重の機能性は、シナプスに到達する脱分極刺激などのシナプス活動に依存しています。融合を阻害する際には融合クランプとして、脱分極時には促進因子として作用することにより、コンプレキシンの濃度レベルは、短期的な応答の変化に重要な、放出可能なプールなどの小胞プールのサイズを制御します。 [4]
コンプレキシンは融合を阻害する - 融合クランプ
融合の阻害は、シナプスへの小胞の自発的な放出を防ぐために必要です。クランプがシナプス小胞プールを安定に保持せず、融合を阻害しない場合、自発的な発火と小胞プールの枯渇の可能性が大幅に高まります。コンプレキシンのC末端ドメインがこの阻害機能を担っていると考えられています。[5]いくつかの真核生物では、コンプレキシンの変異が自発的な放出率の劇的な増加に関連していました。 [6]
複合体が融合を防ぐために小胞を機械的に固定するメカニズムとして考えられるのは、SNARE複合体の組み立てに対する阻害的結合である。[7] 複合体のN末端αヘリックスドメインがSNARE複合体ヘリックス束に組み込まれ、組み立てのジッパー化を防ぐことが示唆されている。 [ 4 ] [ 8 ]これとは対照的に、複合体はシナプトタグミンの相互作用とは独立して、ジグザグ配列でSNARE複合体と架橋するという仮説もある。[7]最近のデータは前者を支持しており、シナプトタグミンはカルシウムによって引き起こされる変化と同様のSNARE相互作用の構造変化を引き起こす役割を果たしている。[4]このカルシウム結合シナプトタグミンの結合により、複合体の融合クランプを解放する相互作用が生じ、膜融合とエキソサイトーシスが発生する。[9]
- カルシウムの効果
カルシウム濃度が低い場合、コンプレキシンは比較的強いクランプ効果と、自発的な小胞放出に対する阻害効果を持ちます。これは、カルシウム濃度が上昇するとシナプトタグミンの活性が高まり、コンプレキシンのクランプ効果を除去するためのエネルギーが増加するため、シナプトタグミンによって打ち消されると考えられています。[4]
コンプレキシンは融合を促進する働きをする
コンプレキシンは、刺激がシナプスに伝達されると融合を促進することもできる。コンプレキシンのクランプ機能とは無関係に（コンプレキシンのC末端がノックアウトされている場合など）、コンプレキシンは依然としてエキソサイトーシスプロモーターとして機能することができる。[10]この経路はシナプトタグミン-10によって媒介される[11]
シナプトタグミンとの関連
コンプレキシンノックダウン実験はシナプトタグミン-1および-10依存性エキソサイトーシスと関連している。シナプトタグミンタンパク質は両方ともコンプレキシン補因子に依存しているようで、シナプトタグミンファミリー全体にわたってコンプレキシンが重要であることを示している。[11]
遺伝子
- CPLX1、CPLX2、CPLX3、CPLX4
参照
参考文献
- ^ Krishnakumar, Shyam; Radoff, Daniel; Kuemmel, Daniel; Giraudo, Claudio; Li, Feng; Khandan, Lavan; Wood Baguely, Stephanie; Coleman, Jeff; Reinisch, Karin; Pincet, Frederic; Rothman, James (2011 年 8 月)。「シナプトタグミンがシナプス融合を誘発するには、コンプレキシンの構造スイッチが必要である」。Nature Structural & Molecular Biology . 18 (8): 934–940. doi :10.1038/nsmb.2103. PMC 3668341 . PMID 21785412.
- ^ ab Hu K, Carroll J, Rickman C, Davletov B (2002). 「SNARE複合体に対するコンプレキシンの作用」J Biol Chem . 277 (44): 41652–6. doi : 10.1074/jbc.M205044200 . PMID 12200427.
- ^ Ishizuka T, Saisu H, Odani S, Abe T (1995). 「シナフィン：シナプス前末端のドッキング/融合複合体に関連するタンパク質」Biochem Biophys Res Commun . 213 (3): 1107–14. doi :10.1006/bbrc.1995.2241. PMID 7654227.
- ^ abcd Jorquera, RA; Huntwork-Rodriguez, S.; Akbergenova, Y.; Cho, RW; Littleton, JT (2012). 「コンプレキシンはシナプトタグミン活性のタイミングと特性を調節することで、自発的および誘発性の神経伝達物質放出を制御する」Journal of Neuroscience . 32 (50): 18234–18245. doi :10.1523/JNEUROSCI.3212-12.2012. PMC 3530744. PMID 23238737 .
- ^ Wragg, RT; Snead, D.; Dong, Y.; Ramlall, TF; Menon, I.; Bai, J.; Eliezer, D.; Dittman, JS (2013). 「シナプス小胞が複合体形成因子を配置して自発的融合を阻止する」Neuron . 77 (2): 323–334. doi :10.1016/j.neuron.2012.11.005. PMC 3559010 . PMID 23352168.
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- ^ ab Cao, P.; Yang, X.; Sudhof, TC (2013). 「コンプレキシンは異なるシナプトタグミンによって制御される異なる分泌小胞のエキソサイトーシスを活性化する」Journal of Neuroscience . 33 (4): 1714–1727. doi :10.1523/JNEUROSCI.4087-12.2013. PMC 3711587. PMID 23345244 .