環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル

環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル（CNGチャネル）は、環状ヌクレオチドの結合に反応して機能するイオンチャネルである。CNGチャネルは、様々な組織や細胞の膜に存在する非選択性カチオンチャネルであり、感覚伝達や細胞発達において重要である。その機能は、環状ヌクレオチド（cGMPおよびcAMP）の結合と、脱分極または過分極イベントの組み合わせの結果として生じる可能性がある。CNGチャネルは、当初は目の網膜を構成する細胞で発見されたが、動物界と植物界の両方にわたって多くの異なる細胞タイプで発見されている。CNGチャネルは非常に複雑な構造をしており、その機能において重要な役割を果たす様々なサブユニットとドメインがある。CNGチャネルは、視覚や嗅覚などの様々な感覚経路の機能だけでなく、ホルモン放出や走化性などの他の重要な細胞機能においても重要である。 CNG チャネルは多くのスピロヘータを含む原核生物にも存在することが判明していますが、細菌生理学におけるその正確な役割は不明です。

CNG チャネルの発見は、網膜光受容体における反応の媒介を担う細胞内メッセンジャーの発見と関連している。その発見以前は、環状ヌクレオチドがリン酸化に関与していると考えられていた。1985 年、光に順応したカエルの網膜を研究した結果、 cGMP が桿体イオンチャネルの光依存性反応を直接活性化できることが発見された。 ^[1] CNG チャネルは、錐体光受容体、嗅覚感覚ニューロンの化学感受性繊毛、および松果体にも見られた。精製タンパク質からアミノ酸が同定された後、CNG チャネルのクローニングと機能発現が行われた。分子クローニングにより、他の多くの組織で同様のチャネルが発見された。^{[2] [3]} 2000 年、科学者らはマウス網膜と分子クローニングを用いた研究を行い、チャネルの新しいサブユニットである CNG6 を発見した。^[4]

CNG チャネルは、網膜光受容体および嗅覚受容体ニューロンにおけるシグナル伝達において重要な機能を果たす。これらは環状ヌクレオチドによって直接活性化され、各チャネルを活性化するには約 4 個の環状ヌクレオチドが必要である。CNG チャネルは非選択的であり、膜上に CNG チャネルを発現している細胞に多くのアルカリイオンが流入または流出することを可能にする。このイオンの流れは、脱分極または過分極のいずれかを引き起こす可能性がある。CNG チャネルは、cAMPまたはcGMPのみによって、または時には両方の cNMP の組み合わせによって活性化され、一部のチャネルは他のチャネルよりも選択的である。これらのチャネルの活動は電圧依存性をほとんど示さないが、それでも電圧依存性チャネルと見なされる。カルシウム、カルモジュリン、およびリン酸化は、CNG チャネルの開口を調節する。^[3]

CNGチャネルの主な役割は、さまざまな組織における感覚伝達です。多くの研究で、桿体と錐体の光受容体にCNGチャネルが存在することが示されており、脳、心臓、腎臓、生殖腺にもCNGチャネルが存在することがわかっています。^[3]

Caenorhabditis elegans、Drosophila melanogaster、Limulus polyphemusのCNGチャネルホモログの機能は不明です。研究では、C. elegansのホモログが化学感覚に機能する可能性があることが示されています。^[3]

CNGチャネルに変異があると、色覚異常や網膜変性症が発生します。特にサブユニットAとBの変異は、完全色覚異常や不完全色覚異常を引き起こします。^[3]

CNGチャネルは、中央の孔の周りに4つのサブユニットで構成されています。各タンパク質サブユニットは、6つの膜貫通セグメント（S1-S6）、Pループ、細胞内アミノ末端領域、カルボキシ末端領域で構成されています。孔の周りのPループとS6セグメントはイオン伝導の役割を果たします。カルボキシ末端には環状ヌクレオチド結合ドメイン（CNBD）とS6セグメントへの接続領域があります。アミノ末端にはポストCNDB領域があります。^[5]

環状ヌクレオチドゲートチャネルαサブユニットには、

• 環状ヌクレオチド依存性チャネルα1
• 環状ヌクレオチド依存性チャネルα2
• 環状ヌクレオチド依存性チャネルα3
• 環状ヌクレオチド依存性チャネルα4

環状ヌクレオチド依存性チャネルのベータサブユニットには以下が含まれます。

• 環状ヌクレオチド依存性チャネルβ1
• 環状ヌクレオチド依存性チャネルβ3

孔の構造は、Pループを含む他のイオンチャネルと似ています。Pループは細胞外側から孔の膜に入り、細胞内側に出ます。Pループはアルファヘリックスとして入り、解けた鎖として存在します。内膜を覆うヘリックスがチャネルの周囲を覆っています。これらはまた、入口を示す6ヘリックス束を形成します。孔を開くには、内側の6ヘリックス束の構造変化が起こる必要があります。^[5]

環状ヌクレオチド結合ドメインは、 C末端領域に位置する細胞内ドメインであり、他の環状ヌクレオチド結合タンパク質と類似した配列を有する。このドメインは、βプリーツシートと2つのαヘリックスで構成されていると考えられている。βプリーツシートは、8つの逆平行ストランドで構成されている。αヘリックスは、BヘリックスとCヘリックスと名付けられている。リガンドは、最初にβプリーツシートに結合し、アロステリック制御によって、αヘリックスをβプリーツシートに向かって移動させる。αヘリックスは、閉じたチャネル内で柔軟である。CNGA1サブユニットのαヘリックスが別のαヘリックスに近接している場合、それらはサブユニット間ジスルフィド結合を形成する。これは主に閉じたチャネル内で発生し、αヘリックスのβプリーツシートへの移動を阻害する。リガンドがβプリーツシートに結合すると、この結合した環状ヌクレオチドは各サブユニット内のαヘリックスがβプリーツシートに向かう動きを安定化させ、αヘリックス同士を引き離す。^{[5] [6]}

C リンカーは、CNBD を S6 セグメントに接続する領域です。C リンカー領域は、チャネル サブユニット間の接触に寄与するとともに、テトラマー形成 (テトラマーの形成) を促進します。CNGチャネルの調整に役割を果たす残基は多数あります。このプロセスでは、ニッケル、亜鉛、銅、マグネシウムなどの金属が使用されます。C リンカー領域は、リガンド結合と細孔の開口部のカップリングに関与しています。C リンカー領域は、 N 末端領域とジスルフィド結合を形成します。ジスルフィド結合はチャネルの機能を変更するため、三次構造の近くにある可能性が最も高くなります。ジスルフィド結合は、開いた状態の自由エネルギーを閉じた状態よりも低下させます。C リンカー領域上の特定のシステイン残基 C481 は、結合ドメインからわずか数アミノ酸離れたところにあります。閉じた状態では、C481 は非反応性です。C481 は、チャネルの開口部にアクセスできるように構造変化を受ける必要があります。隣接するサブユニットとC481の間にジスルフィド結合が形成される。同時に、 Cリンカー領域のN末端にC35システイン残基があり、2つのC481残基に到達できるため、C481-C481結合に比べて好ましいジスルフィド結合が形成される。^{[5] [6]}

自発的なジスルフィド結合の形成は状態に依存しており、これはヘリックス束の構造変化がチャネルゲーティングに関連していることを意味している。CNGイオンチャネルが閉じているとき、S6ヘリックスの細胞質端は互いに近接している。小さな陽イオンは開口部を通過できるため、ゲートはヘリックス束の外側にあり、S6ヘリックスが選択性フィルターの構造変化と連動していることがわかる。^[6]

P 領域はループ、つまりポア ループを形成し、チャネルの中心軸まで伸びる S5 領域と S6 領域を接続します。イオン特性は、S5 と S6膜貫通セグメント間のループ内の残基によって決まります。P 領域は、環状ヌクレオチド依存性イオン チャネルのイオン選択性を決定し、CNG チャネルのポア径も決定します。P 領域は、閉じた状態ではイオンの透過を防ぐため、チャネル ゲートとして機能します。この領域での小さな構造変化によってポアが妨げられる場合があります。P 領域は、開いた構造で構造を変えるイオン選択性フィルターとして機能します。開いた状態では、4 つの同一サブユニットが単一の P ループ領域に寄与し、選択性フィルターを形成します。^[6]

脊椎動物では、CNGチャネル遺伝子ファミリーは6つのメンバーで構成され、電位依存性イオンチャネルのより大きなグループに属しています。これらの遺伝子は、配列の類似性に基づいて2つのサブタイプCNGAとCNGBに分類されます。^[7] CNGチャネルは、CNGA1として知られるアルファサブユニットとCNGB1として知られるベータサブユニットで構成されています。アルファサブユニットの特徴は、ホモテトラマーチャネルと呼ばれる、単独で機能的なチャネルを形成できることです。このホモテトラマーチャネルは、リガンド結合の性質と特定のチャネルの選択性をさらに理解するために使用できるため、科学的に興味深いものです。CNGチャネルをコードする追加の遺伝子は、Caenorhabditis elegansとDrosophila melanogasterからクローン化されています。 CNG チャネルCNGA1のサブユニットは、以前は桿体 α サブユニットと呼ばれていましたが、桿体光受容体で発現し、アフリカツメガエル卵母細胞またはヒト胎児腎細胞株 (HEK293) のいずれかで外部発現されたときに cGMP によって制御される機能チャネルを生成しました。ヒトでは、変異した CNGA1 遺伝子は、退行性の失明である網膜色素変性症の常染色体劣性形態を引き起こします。以前は桿体 β サブユニットと呼ばれていたCNGB1は、桿体チャネルの 2 番目のサブユニットです。CNGA1 とは異なり、単独で発現した CNGB1 サブユニットは機能的な CNG チャネルを生成しませんが、CNGA1 および CNGB1 サブユニットの共発現は、ネイティブ チャネルに匹敵する変調、浸透、薬理、および環状ヌクレオチド特異性を備えたヘテロマーチャネルを生成します。^[8]

CNGチャネルは四量体を形成し、最近の研究では、天然の桿体チャネルは3つのCNGA1サブユニットと1つのCNGB1サブユニットで構成されていることが示されています。以前は錐体αサブユニットと呼ばれていたCNGA3サブユニットは、外因的に発現すると機能的なチャネルを形成します。一方、以前は錐体βサブユニットと呼ばれていたCNGB3は機能的なチャネルを形成しません。ヒトのCNGA3とCNGB3の変異は、色の識別が完全にできないことを特徴とするまれな常染色体劣性遺伝性先天性疾患である完全無色覚症に関与しています。^[8]

CNGA2（以前は嗅覚αサブユニットと呼ばれていた）、CNGA4（以前は嗅覚βサブユニットと呼ばれていた）、およびCnGB1bは、サブユニットの化学量論と配置が不明な嗅覚感覚ニューロンにおける嗅覚信号の伝達に関与している。^[8]

無脊椎動物では、CNG-P1と呼ばれるCNGチャネルサブユニットがD. melanogasterからクローン化され、触角と視覚系で発現しており、これはCNGチャネルが無脊椎動物の光の変換に関連している可能性を示唆している。D . melanogasterからクローン化された2番目の推定CNG様サブユニットCNGLは、脳で発現していることがわかっている。2つのCNGチャネルサブユニット、Tax-2とTax-4はC. elegansでクローン化されており、 C. elegansの化学感覚、温度感覚、および一部の感覚ニューロンの正常な軸索伸展を担っている。^[8]

リガンドはリン酸結合カセット（PBC）との相互作用によりキャビティの底に配置される可能性がある。このキャビティは、2つのループを持つβヘリックスであるβロールによって形成されるCNBDの領域を指す。リガンド結合によって引き起こされる変化は、αヘリックス（αA、αB、αC、PBCヘリックス）で発生する。βロールは結合中にわずかな変化しか受けない。リガンドが着座した後、αBヘリックスとαCヘリックスが配置され、キャビティの上にキャップを形成する。結合がαAヘリックスにどのような影響を与えるかはまだ不明である。 ^[9]

CNGチャネルとリガンド濃度の急激な差は、少なくとも2つまたは3つの環状ヌクレオチドが必要であることを示している。チャネルが閉じた状態から開いた状態に移行するには、2番目のリガンドが必要であると考えられている。3番目と4番目のリガンドが結合すると、チャネルの開いた状態が安定する。^[9] 細菌では、CNGチャネルの開口は非協力的結合の結果である。^[9] リガンドの濃度が異なると、これらの異なる環境に適応するために、協力的結合と非協力的結合が生じる。リガンド濃度が低い場合、リガンドが協力的に結合するということはまれである。これは、低濃度での協力的結合により、チャネルとリガンドの結合が弱まり、チャネルの感度が低下するためである。^[9]

切除した裏返し膜パッチにさまざまなリガンド濃度を灌流させたときに活性化した電流を測定することにより、内因性および外因性に発現した CNG チャネルのリガンド感受性および選択性が研究された。すべてのネイティブ CNG チャネルはcAMPとcGMP の両方に反応するが、チャネルを活性化して開くには cAMP よりも低い濃度の cGMP が必要である。CNG チャネルは桿体および錐体では cGMP と cAMP の間で明確に選択的であるが、OSN ではチャネルは両方のリガンドに同様によく反応する。OSN で見つかった CNG チャネルは、光受容体 CNG チャネルよりも cGMP と cAMP の両方に対してはるかに敏感である。用量反応関係の研究により、チャネルの活性化は cGMP 濃度に大きく依存することが示された。複数の cGMP 分子が協力してチャネルに結合する。各サブユニットには単一の cNMP 結合部位が含まれており、ホモマーおよびヘテロマーチャネルはおそらく四量体複合体を形成するため、最大 4 つのリガンド分子がチャネルに結合できる。選択性は、リガンドの結合親和性、ゲーティングの効率、またはその両方の組み合わせの差別的制御によって達成できます。結合親和性とは、環状ヌクレオチドがチャネルにどれだけ強く結合するかを意味します。効率とは、結合したリガンドがチャネルを活性化して開く能力を指します。これらのプロセスは選択性を理解するのに役立ちますが、互いに密接に結びついているため、実験的にそれぞれを分離することは非常に困難です。^[3]

CNG チャネルはNa ⁺イオンとK ⁺イオンを区別せず、Ca ²⁺とMg ²⁺も通過させますが、速度は遅くなります。これらの二価イオンの通過は、Na ⁺と K ^{+によって運ばれる電流を阻害します。CNG チャネルの選択フィルター内の高度に保存された}グルタミン酸残基は、Ca ²⁺の高親和性結合部位を形成することがわかっています。さらに、細菌の非選択性陽イオンチャネルである NaK チャネルは、CNG チャネルに類似した選択フィルター配列をホストしています。NaKチャネルの結晶構造では、細孔の細胞外開口部に個別の Ca ^{2+結合部位が特定されています。 [9]}

研究では、アフリカツメガエル卵母細胞におけるジアシルグリセロール(DAG)による CNG チャネルの差別的阻害が示されている。DAG は閉鎖状態阻害剤として使用できる。DAG を使用してホモ多量体桿体チャネル、または 2 つ以上の同一ペプチド鎖を含むチャネルを阻害すると、天然桿体チャネルの阻害と同様であった。DAG を使用してホモ多量体嗅覚チャネルを阻害することは、高濃度の DAG を使用してもそれほど効果的ではなかった。チャネルを効果的に阻害するには、1 分子以上の DAG が必要である。DAG 分子は、チャネルに結合するか、細胞膜の脂質二重層とチャネル間の相互作用を変更することにより、CNG チャネルの閉鎖状態を安定化するように位置づけられる。キメラ桿体チャネルと嗅覚チャネルを用いた研究では、DAG 阻害の違いは膜貫通セグメントの付着ループの違いによることが示唆されている。^[10]

光がない場合、cGMP は光受容体の CNG チャネルに結合します。この結合によってチャネルが開き、ナトリウム (Na ⁺ )イオンとカルシウム (Ca ²⁺ )イオンが細胞内に流入して、光受容体の外節が脱分極します。この脱分極イオンの流れは暗電流として知られています。目の網膜が光を感知すると、光伝達カスケードと呼ばれる反応が起こります。これはシグナル伝達経路であり、ホスホジエステラーゼという酵素が活性化され、cGMP が5'-GMP に加水分解されて cGMP の濃度が低下します。cGMP がない場合、光受容体の CNG チャネルが閉じて、前述の暗電流の流れが妨げられます。これにより、光受容体の外節が過分極し、活動電位の伝播とグルタミン酸の放出が妨げられます。^{[3] [5]}研究により、光受容体におけるcGMP依存性CNGチャネルの過剰活性化は、光受容体の変性につながる可能性があることが示されている。光受容体上のCNGチャネルが継続的に活性化されると、光受容体の外側セグメントへのCa ²⁺およびNa ⁺イオンの流入が増加し、暗電流を超えて脱分極する。正のフィードバックループを通じて、細胞へのCa ^{2+電流が増加する。光受容体細胞内のCa 2+濃度の高濃度は、プログラム細胞死または}アポトーシスにつながる。^[11]

網膜色素変性症（RP）は、桿体と錐体の光受容体の変性を患う遺伝性疾患です。視力低下は患者の周辺視野から始まり、中心視野へと進行し、中年までに患者は失明します。

RP 患者の約 1% にcGMP α サブユニットの変異がみられます。8 つの変異が特定されています。4 つはナンセンス変異、1 つは転写単位の大部分を含む欠失です。他の 3 つはミスセンス変異とフレームシフト変異で、C 末端のアミノ酸配列が短くなります。cGMP 依存性陽イオンチャネルの欠如が光受容体の劣化を引き起こす理由はまだわかっていません。RP を引き起こす変異は、ロドプシン遺伝子や、桿体光伝達カスケードをコードする桿体ホスホジエステラーゼのα サブユニットとβ サブユニットにも見つかっています。これらのサブユニットの変異は、桿体の cGMP 依存性チャネル機能を間接的に損なうため、光受容体の劣化には共通のメカニズムがあることが示唆されています。^[12]

神経系、心臓、および一部の内臓では、細胞に環状ヌクレオチド ゲート チャネルがあり、これが臓器のリズムを決定します。これらのチャネルは正式には過分極活性化環状ヌクレオチド ゲート チャネル ( HCN チャネル) と呼ばれ、この重要な機能から「ペースメーカー チャネル」とも呼ばれています。名前が示すように、これらのチャネルは過分極状態では開き、脱分極状態では閉じます。洞房結節(およびバックアップとして房室結節) におけるこのことの重要性は、心臓が各拍動後にリセットまたは過分極すると、HCN チャネルが開き、陽イオンが細胞に流れ込み (いわゆる変電流)、別の脱分極イベントとそれに続く心臓収縮を引き起こすことです。これにより、心臓に自動性がもたらされます。HCN チャネルと連動して動作する主要な環状ヌクレオチドは cAMP です。^[13]

嗅覚ニューロン（OSN）における匂い物質に対するほぼすべての反応は、CNGチャネルによって促進されます。匂い物質が化学感受性繊毛膜の特定の受容体に結合すると、Gタンパク質が活性化され、下流の反応として酵素アデニル酸シクラーゼ（AC）が活性化されます。この酵素は、OSN内のcAMP濃度の上昇を引き起こします。cAMPはOSN膜のCNGチャネルに結合してチャネルを開き、細胞のCa ²⁺透過性を高めます。カルシウムイオンが細胞内に流入して脱分極を引き起こします。他のすべての細胞タイプと同様に、OSNのCNGチャネルはNa ^+の 細胞内への流入も可能にします。さらに、細胞内のCa ^{2+濃度の上昇により、Ca 2+}依存性塩素（Cl ⁻）チャネルが活性化され、細胞内のCl ^{−イオンも細胞外に流出して脱分極イベントを増強します。この脱分極により}活動電位が刺激され、最終的に匂い物質の受容を知らせます。 cAMP依存性イオンチャネルに加えて、OSNの小さなサブセットにはCNGA3サブユニットを含むcGMP選択的CNGチャネルもあります。^[3]

cAMPとcGMP は、先体エキソサイトーシス、つまり雄の精子と雌の卵子の融合や走化性など、いくつかの細胞反応を媒介します。ウニの一種Strongylocentrotus purpuratusでは、短いペプチドであるスペラクトが研究されました。スペラクトは受容体型グアニル酸シクラーゼ (GC)を活性化し、細胞内cGMP 濃度の上昇を促します。スペラクトはカルシウム濃度も高めます。直接的な因果関係はまだ確立されていませんが、前述の観察結果は、cGMP がカルシウムコンダクタンスを活性化することを示唆しています。CNG チャネルは、その高いカルシウム透過性のため、カルシウム流入経路の主な候補です。CNG チャネルは、相同性スクリーニングではまだ検出されていません。哺乳類では、発現される精巣CNG チャネルサブユニットは、A3、B1、および B3 です。A3 サブユニットの異種発現が精巣からクローン化され、cGMP 感受性かつ選択的なチャネルが生成された。これらのチャネルは、精子への cGMP 刺激性カルシウム流入に関与している可能性がある。しかし、チャネル活性の検出率が低いため、チャネルのより広範な特性評価は達成されていない。A3 サブユニットノックアウトマウスは生殖可能であるため、CNG チャネルは何らかの運動制御に関与している可能性があり、走化性遊泳行動や先体エキソサイトーシスにも関与している可能性がある。しかし、哺乳類の精子における受容体型 GC はまだ特定されていない。マウスの精子はCatSper1などの他のチャネルを発現する。男性不妊は CatSper1 遺伝子を破壊することで達成でき、さらに変異マウスでは cAMP 誘導性カルシウム流入が消失している。CatSperが機能するには追加のサブユニットが必要であるが、CatSper には cAMP/cGMP 結合部位がないため、それらは CNG チャネルとは無関係である。 CNGとCatSperサブユニットが集まってカルシウム透過性および環状ヌクレオチド感受性イオンチャネルを形成する可能性がある。^[3]

cGMP 感受性チャネルは、腎髄質、特に集合管細胞で分析されており、体内の電解質と体液のバランスに影響を及ぼします。cGMP はリン酸化機構に関与しているため、 CNG チャネルの活性はcGMP 依存性タンパク質キナーゼと G1 タンパク質の相互作用によって制御されます。髄質内集合管の細胞では、CNG チャネルは、環状ヌクレオチド依存性イオンチャネルと非常によく似た陽イオン選択性単位伝導性、カルシウム透過性、および薬理学を示します。刺激剤である心房性ナトリウム利尿因子 (ANF) は腎臓での cGMP 産生を増加させ、細動脈の弛緩と収縮の組み合わせによって糸球体の機能を高めます。^[14]網膜と腎臓の cDNA の違いは、これら 2 つの組織の CNG チャネルの機能の違いに関係していると考えられています。^[3]

ゴナドトロピン放出ホルモン（GrH）を分泌する神経細胞株では、CNGイオンチャネルサブユニットA2、A4、B1が同定されている。この3つのサブユニットは、OSNの化学感受性繊毛上のCNGチャネルを構成する。細胞外カルシウム濃度が高い場合、桿体とOSNのCNGチャネルの単位コンダクタンスは、神経細胞株で測定されたものよりも大幅に小さくなる。CNGチャネルが大きな単位コンダクタンスを生み出すかどうかは疑わしいと思われる。^[3]

植物のCNGイオンチャネルは、動物の非選択的カチオンCNGチャネルや膜貫通ドメインK ⁺選択的シェーカーファミリーチャネルとアミノ酸配列および構造が類似しています。しかし、植物CNGチャネルにのみ見られる大きな違いがあります。植物CNGチャネルの細孔配列のアミノ酸配列には、動物CNGチャネルに見られる選択性フィルターが欠けており、 K ^{+選択性フィルター配列には}グリシン-チロシン-グリシン-アスパラギン酸（GYGD）モチーフがありません。植物CNGチャネル、特に環状ヌクレオチド結合ドメイン（CNBD）には他の配列の違いが見られます。植物では、カルモジュリン結合ドメイン（CaMBD）は、CNGチャネルのCNBDのαヘリックスCと重なっていることが分かっています。動物では、CaMBDはCNBDから遠く離れた場所にあります。^{[15] CNGチャネルは、植物の}免疫と病原体または外部感染因子への反応に大きな役割を果たします。また、植物のアポトーシスにも関与していることが示唆されている。CNGイオンチャネルは植物の花粉の発達にも関与していると考えられているが、このメカニズムにおける正確な役割はまだわかっていない。^[15]

動物のCNGチャネルとは異なり、植物のCNGチャネルの構造については生化学的に広範囲に分析されていない。^[15]

CNGイオンチャネルは、哺乳類のCNGチャネルと高い配列および構造類似性を共有しています。^{[16]哺乳類のCNGチャネルと同様に、}環状ヌクレオチドのCNBDへの結合は、チャネルの活動を調節し、チャネルの立体構造状態を変化させることが示されている。^{[16] [17]これらのチャネルは}スピロヘータとレプトスピラ種で最近になって同定されたため、 ^{[16]これらの生物における正確な生理学的機能は不明のままです。}光活性化 アデニル酸シクラーゼと組み合わせて、ニューロンにおける活動電位生成を阻害するための光遺伝学的ツールとして使用されています。^[18]

研究者は、視覚と嗅覚におけるCNGイオンチャネルの機能に関する多くの重要な疑問に答えてきました。他の生理学的領域では、CNGチャネルの役割はあまり明確にされていません。技術の進歩により、これらのメカニズムを理解する可能性が高まっています。^[3]

一酸化窒素（NO）はcGMPの合成を刺激することに関与しているため、NOとCNGチャネルの生理学的相互作用、特にOSNにおけるCNGチャネルの共有結合修飾を理解するためのさらなる研究が行われています。 ^[3]

科学者たちは、サブユニットの結合部位とインターフェースの相互作用に関与するメカニズムについてさらに研究を進めています。これは非協力的なCNGチャネルには存在しない可能性があります。結合部位とゲートが単一のサブユニットに取り付けられている可能性もあります。これらのアイデアを発展させるために、二重電子共鳴（DEER）と迅速固定技術によってこれらのメカニズムの動きを示すことができます。^[9]

2007年の研究では、植物には多数のCNGチャネルがあり、その制御特性は多様で複雑なため、植物CNGチャネルを研究するための学際的な研究を行う必要があると示唆されています。^[15] 2011年3月の別の研究では、植物のCNGチャネルの理解を深めるのに役立つ最近の逆遺伝学データが認識されており、植物におけるCNGCを介したシグナル伝達の上流および下流の因子を特定するための追加研究の実施も示唆されています。^[19]

科学者たちは、阻害中にDAGがCNGチャネルに直接結合するかどうかを推測しています。DAGがチャネルの膜貫通ドメインに挿入される可能性があります。また、DAGがチャネルと二重膜の間の界面に挿入される可能性もあります。DAG阻害の分子メカニズムはまだ完全には解明されていません。^[10]

• イオンチャネル
• HCNチャンネル
• 電位依存性カルシウムチャネル