機能選択性

機能的選択性（またはアゴニスト輸送、バイアスアゴニズム、バイアスシグナリング、リガンドバイアス、および差動的関与）は、同じ受容体における参照リガンド（多くの場合、内因性ホルモンまたはペプチド）に対する特定のシグナル伝達経路に対するリガンド依存的な選択性である。^{[ 1 ]}機能的選択性は、受容体が複数の可能なシグナル伝達経路を持つ場合に存在し得る。したがって、各経路がどの程度活性化されるかは、どのリガンドが受容体に結合するかによって決まる。^{[ 2 ]}機能的選択性、またはバイアスシグナリングは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）で最も広範に特徴付けられている。^{[ 3 ]鎮痛薬[ 4 ]}または抗増殖薬^{[ 5} ]として試験されたムスカリンM2受容体のバイアスアゴニスト、または痛みを媒介するオピオイド受容体のバイアスアゴニスト^{[ 6 ]など、多くのバイアスアゴニストは、}さまざまな受容体ファミリーで副作用を減らしながら有益な特性を高める可能性を示している。例えば、μ-オピオイド受容体に対するGタンパク質バイアスアゴニストを用いた前臨床研究では、依存性や呼吸抑制のリスクを低減しながら、疼痛治療において同等の有効性を示した。^{[ 1 ] [ 7 ]}ケモカイン受容体システムに関する研究でも、GPCRバイアスアゴニズムが生理学的に関連性があることが示唆されている。例えば、ケモカイン受容体CXCR3のβ-アレスチンバイアスアゴニストは、Gタンパク質バイアスアゴニストと比較して、T細胞の走化性を高めた。 ^{[ 8 ]}従来のバランス型アンタゴニストとは異なり、β-アレスチンのリクルートとエンドサイトーシスを可能にしながらGタンパク質シグナル伝達を阻害するケモカイン受容体CXCR4のバイアスアンタゴニストは、耐性を回避することが示された。^{[ 9 ]}

機能的選択性は、従来の薬理学の定義を広げるために提唱されてきた。

従来の薬理学では、リガンドは特定の受容体サブタイプを介してアゴニスト（完全または部分）、アンタゴニスト、あるいは最近ではインバースアゴニストに分類され、この特性はその受容体に結合するすべてのエフェクター（セカンドメッセンジャー）システムに一致すると想定されています。このドグマは何十年にもわたってリガンドと受容体の相互作用の根幹を成してきましたが、最近のデータによると、リガンドとタンパク質の結合に関するこの古典的な定義は多くの化合物には当てはまらないことが示されています。このような化合物は混合アゴニスト・アンタゴニストと呼ばれることがあります。

機能選択性とは、リガンドが単一の受容体アイソフォームを介して、その受容体に結合するエフェクター経路に応じて、古典的な特性の混合を生み出す可能性があるという考え方である。例えば、リガンドは、その好ましいシグナル伝達経路に応じて、アゴニストとアンタゴニストの両方の性質を併せ持つ可能性があるため、容易にアゴニストまたはアンタゴニストとして分類することはできない。したがって、このようなリガンドは、受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして分類するのではなく、細胞内での個々の効果に基づいて分類されなければならない。

これらの観察結果は様々な発現系で得られたものであり、したがって機能的選択性は特定の発現系に特有の副次的現象ではない。

機能選択性の顕著な例の一つは、 5-HT _2A受容体と5-HT _2C受容体に見られる。5 -HT受容体の主要な内因性リガンドであるセロトニンは、この受容体において機能選択的なアゴニストであり、ホスホリパーゼCを活性化する（これによりイノシトール三リン酸が蓄積する）が、アラキドン酸シグナル伝達を引き起こすホスホリパーゼA2は活性化しない。しかし、他の内因性化合物であるジメチルトリプタミンは、 DOBやリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）などの多くの外因性幻覚剤と同様に、5-HT _{2A受容体でアラキドン酸シグナル伝達を活性化する。注目すべきは、LSDはこの受容体を介してIP 3}シグナル伝達を顕著に活性化しないことである。 （逆に、LSDはセロトニンとは異なり、5-HT _2C-VGVアイソフォームに対する親和性がほとんどなく、カルシウム放出を促進することができないため、5-HT _2Cで機能的に選択的である。^{[ 10 ]}）オリゴマー、特に5-HT _2A – mGluR2ツールチップ代謝型グルタミン酸受容体2ヘテロマーがこの効果を媒介する。これは、一部の直接的な5-HT ₂受容体アゴニストが幻覚作用を示すのに対し、5-HT ₂受容体でのセロトニンシグナル伝達を間接的に増加させる化合物（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、およびリスリドのようにmGluR2ダイマーで構成的活性を持たない5HT _2A受容体アゴニストを使用する薬剤）は一般的に幻覚作用を示さない理由を説明できるかもしれない。^{[ 11 ]}

非定型抗うつ薬であるチアネプチンは、μ-オピオイド受容体に対する機能的選択性を示し、抗うつ効果を発揮すると考えられている。^{[ 12 ] [ 13 ]}

オリセリジンはμ-オピオイド受容体アゴニストであり、Gタンパク質に対して機能的に選択的で、β-アレスチン2経路からは離れていると報告されている。^{[ 14 ]}しかし、最近の報告では、機能的選択性や「Gタンパク質バイアス」ではなく、このアゴニストは内在的有効性が低いことが強調されている。^{[ 15 ]}生体内では、耐性や胃腸の副作用なしに鎮痛作用を発揮することが報告されている。

デルタオピオイド受容体アゴニストであるSNC80とARM390は、受容体内在化を引き起こす能力の違いに起因すると考えられる機能的選択性を示します。^{[ 16 ]} SNC80はデルタオピオイド受容体を内在化させますが、ARM390は受容体内在化をほとんど引き起こしません。^{[ 16 ]}機能的には、これは、最初の投与後に次の投与が行われた場合、SNC80の効果（鎮痛など）は現れないのに対し、ARM390の効果は持続することを意味します。^{[ 16 ]}しかし、ARM390の鎮痛に対する耐性は、受容体内在化を伴わないメカニズムを介して、複数回の投与後に最終的に発生します。^{[ 16 ]}興味深いことに、ARM390の他の効果（不安の軽減など）は、鎮痛効果に対する耐性が発生した後も持続します。^{[ 16 ]}

代謝を偏向させる機能的選択性の例として、電子伝達タンパク質であるシトクロムP450還元酵素（POR）が挙げられ、小分子リガンドの結合によってタンパク質の立体構造が変化し、PORの様々な酸化還元パートナータンパク質との相互作用が変化することが示されている。^{[ 17 ]}

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