HCNチャンネル

過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルは、心臓細胞と脳細胞の細胞膜内で非選択的電位依存性陽イオンチャネルとして機能する膜貫通タンパク質です。^[1] HCNチャネルは、心臓細胞と脳細胞群内で律動的な活動を生み出すのに役立つため、 ペースメーカーチャネルと呼ばれることもあります。HCNチャネルは膜過分極によって活性化され、Na ⁺とK ^{+を透過し、}静止膜電位に近い電圧で恒常的に開きます。^[2] HCNチャネルは4つの遺伝子（HCN1、2、3、4 ）によってコードされており、心臓と中枢神経系全体で広く発現しています。^{[3] [} 4 ^]

HCN チャネルを流れる電流は I f または I h と指定され、心臓や_神経のリズム_を制御する上で重要な役割を果たしており、ペースメーカー電流または「ファニー」電流と呼ばれています。ヒト胎児腎臓 ( HEK ) 細胞、チャイニーズハムスター卵巣 ( CHO ) 細胞、アフリカツメガエル卵母細胞などの異種システムで単一のアイソフォームを発現すると、ホモテトラマー チャネルが生成されます。このチャネルは、ネイティブのI _f / I _h電流と同様の特性を持つイオン電流を生成できますが、電圧依存性、活性化/非活性化速度、ヌクレオチドサイクリック AMP (cAMP)に対する感度には定量的な違いがあります。HCN1 チャネルは、活性化の閾値がより正で、活性化速度が速く、cAMP に対する感度が低いのに対し、HCN4チャネルはゆっくりとゲートし、cAMP に対して強い感度を持っています。HCN2とHCN3 は中間の特性を持っています。^{[5] [6] [7]}

過分極活性化および環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルは、電位依存性K ⁺（Kv）チャネルおよび環状ヌクレオチド依存性（CNG）チャネルのスーパーファミリーに属します。HCNチャネルは、イオン伝導孔を形成するために細胞膜に一体的に埋め込まれた、同一または非同一の4つのサブユニットで構成されていると考えられています。 ^[8]各サブユニットは、推定電圧センサー（S4）と、K ⁺透過性チャネルのGYGトリプレットシグネチャを運ぶS5とS6の間の孔領域、およびC末端の環状ヌクレオチド結合ドメイン（CNBD）を含む6つの膜貫通ドメイン（S1〜6）で構成されています。HCNアイソフォームは、コア膜貫通領域と環状ヌクレオチド結合ドメイン（80〜90％同一）で高度に保存されていますが、アミノ末端およびカルボキシ末端の細胞質領域では異なります。^[6]

HCNチャネルは細胞内分子と細胞外分子の両方によって制御されるが^{[説明が必要]}、最も重要なのは環状ヌクレオチド（cAMP、cGMP、cCMP）によるものである。^{[9] [10] [11]}環状ヌクレオチドの結合によりHCNチャネルの閾値電位が低下し、チャネルが活性化される。cAMPはHCN2の主なアゴニストであるが、cGMPとcCMPもHCN2に結合する可能性がある。しかし、3つとも強力なアゴニストである。^[12]

HCN4は洞房結節で発現する主なアイソフォームですが、HCN1とHCN2も低レベルで報告されています。HCNチャネルを流れる電流はペースメーカー電流（I _f ）と呼ばれ、心臓のペースメーカー活動電位の自発的脱分極の原因となるため、心臓のリズムの生成と調節に重要な役割を果たしています^[13]。HCN4アイソフォームはcCMPとcAMPによって制御され、これらの分子はI _fのアゴニストです。^{[14] [15]}

4つのHCNサブユニットはすべて脳で発現しています。^[4] HCNチャネルは、リズムや振動のペースメーキングでの役割に加えて、シナプス入力に対するニューロンの反応を制御する可能性があります。初期の研究では、酸味、協調運動行動、学習と記憶の側面におけるHCNチャネルの役割が示唆されています。臨床的には、HCNチャネルがてんかんや神経障害性疼痛に役割を果たしているという証拠があります。HCNチャネルは、嗅覚感覚ニューロンの成長の活動依存メカニズムに重要であることが示されています。^[16]

HCN1および2チャネルは、海馬の神経節、基底核、およびニューロンの樹状突起で発見されています。ヒトの皮質ニューロンは、すべての層でHCN1チャネルの発現量が特に高いことがわかっています。^[17]ラットの海馬の樹状突起に沿ったHCNチャネルの輸送は、HCNチャネルが神経活動に反応して表面にすばやく運ばれることを示しています。^{[18] HCNチャネルは、} _CO2などの化学信号に反応する呼吸制御中枢である後台形核（RTN）でも観察されています。^[要出典] HCNが阻害されると、セロトニンはRTNの化学受容体を刺激できなくなります。これは、HCNチャネルと呼吸調節の関係を示しています。^[19] HCNチャネル制御の複雑な性質と複数のイオンチャネル間の複雑な相互作用により、HCNチャネルは特定の閾値とアゴニストに反応するように微調整されます。この複雑さは神経可塑性に影響を与えると考えられています。^[18]

HCNチャネルは1976年に野間と入澤によって心臓で初めて同定され、ブラウン、ディフランチェスコ、ワイスによって特徴づけられた^[20]

• 環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル

• 「環状ヌクレオチド調節チャネル」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2012 年 9 月 2 日にオリジナルからアーカイブ。2008年 12 月 16 日に取得。