環状ヌクレオチド

環状アデノシン一リン酸。環状部分とは、リン酸基とリボースの間の2つの単結合を指す。

環状ヌクレオチド(cNMP) は、糖とリン酸基の間に環状結合配置を持つ単一リン酸ヌクレオチドです。他のヌクレオチドと同様に、環状ヌクレオチドは、糖、窒素塩基、および単一リン酸基の 3 つの官能基で構成されています。環状アデノシン一リン酸(cAMP) および環状グアノシン一リン酸(cGMP) の画像に見られるように、「環状」部分は、リン酸基と糖 (多くの場合、リボース) の3' および 5'ヒドロキシル基との間の 2 つの結合で構成されています。

その生物学的意義には、広範囲にわたるタンパク質-リガンド相互作用が含まれます。これらは、真核細胞におけるホルモンおよびイオンチャネルシグナル伝達の二次メッセンジャーとして、また原核細胞におけるDNA結合タンパク質のアロステリックエフェクター化合物として特定されています。cAMP と cGMP は現在最もよく文書化されている環状ヌクレオチドですが、cCMP (シトシンと共に) も真核細胞のメッセージングに関与しているという証拠があります。環状ウリジン一リン酸 (cUMP) の役割はさらによくわかっていません。

環状ヌクレオチドの発見は、キナーゼやホスファターゼのメカニズム、そしてタンパク質調節全般の理解に大きく貢献しました。最初の発見から 50 年以上経過しましたが、環状ヌクレオチドとその生化学的および生理学的意義に対する関心は続いています。

歴史

セカンドメッセンジャーの概念、特に環状ヌクレオチドの役割と生理学的信号を細胞に中継する能力の理解は、カール・コリとゲルティ・コリによるグリコーゲン代謝の研究に端を発し、二人は1947年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 ^[1] 1950年代を通して、主に犬の肝臓におけるグリコーゲンホスホリラーゼの活性に焦点を当てた、いくつかの漸進的ではあるが重要な発見が彼らの研究に加わりました。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲンを置換基であるグルコース部分に分解するプロセスであるグリコーゲン分解の最初のステップを触媒します。^[2]アール・サザーランドは、アドレナリンとグルカゴンというホルモンがグリコーゲンホスホリラーゼに及ぼす影響を調査し、1971年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。^[1]

1956年、エドウィン・クレブスとエドモンド・フィッシャーは、グリコーゲンホスホリラーゼbからグリコーゲンホスホリラーゼaへの変換にはアデノシン三リン酸（ATP）が必要であることを発見した。翌年、アドレナリンのグリコーゲン分解に対する作用を調査していたサザーランドとウォルター・ウォシライトは、肝臓ホスホリラーゼ酵素が不活性化されると無機リン酸が放出されるが、活性化されるとリン酸が組み込まれることを報告した。^[1]ホルモンが生成した「活性因子」^[2]は、1958年にようやく精製され、リボース、リン酸、アデニンが同比率で含まれていることが特定された。さらに、この因子は不活性化されると5'-AMPに戻ることが証明された。^[1]

エフゲニー・フェセンコ、スタニスラフ・コレスニコフ、アルカディ・リュバルスキーは1985年に環状グアノシン一リン酸（cGMP）が桿体細胞の光反応を開始できることを発見した。その後すぐに、嗅覚感覚ニューロンの化学感受性繊毛のゲート型イオンチャネルにおけるcNMPの役割が、中村正とジェフリー・ゴールドによって報告された。1992年には、ローレンス・ヘインズとキングワイ・ヤウが錐体光受容体の光依存性環状ヌクレオチドゲートチャネルにおけるcNMPの役割を明らかにした。^[3] 10年後には、Rs（シクラーゼを刺激する）とRi（シクラーゼを阻害する）という2種類の膜内受容体の存在が明らかになった。ウェイジェン・タンとジェームズ・ハーレーは1998年に、cAMPを合成するアデニル酸シクラーゼは、ホルモンや神経伝達物質だけでなく、リン酸化、カルシウム、フォルスコリン、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）によっても制御されていると報告した。^[2]

cNMPの化学

構造

環状グアノシン一リン酸。環状部分は、リン酸基とリボースの間の2つの単結合を指す。

最もよく研究されている環状ヌクレオチドは、環状AMP（cAMP）と環状GMP（cGMP）の2つですが、環状CMP（cCMP）と環状UMP（cUMP）はあまり理解されていません。cAMPは3'5'-環状アデノシン一リン酸、cGMPは3'5'-環状グアノシン一リン酸、cCMPはシチジン3',5'-一リン酸、cUMPはウリジン3',5'-環状リン酸です。^[4]^[5]

各環状ヌクレオチドは 3 つの成分から構成されています。環状ヌクレオチドには窒素塩基 (窒素を含む) が含まれます。たとえば、 cAMP のアデニンやcGMP のグアニンなどです。また、糖 (具体的には 5炭素のリボース) も含まれます。最後に、環状ヌクレオチドにはリン酸が含まれます。cAMPと cGMP の窒素塩基は二重環プリンですが、シトシン、チミン、ウラシルはそれぞれ単一環窒素塩基 (ピリミジン) です。

これら3つの成分は、窒素塩基がリボースの最初の炭素（1'炭素）に結合し、リン酸基がリボースの5'炭素に結合するように結合している。すべてのヌクレオチドはこの構造を持っているが、環状ヌクレオチドではリン酸基が3'炭素でリボース環に2番目の結合を形成する。リン酸基はリボース糖と2つの別々の結合を持つため、環状環を形成する。^[6]

原子番号の規則は、環状ヌクレオチド内の炭素と窒素を識別するために使用されます。ペントースでは、カルボニル基に最も近い炭素はC-1とラベル付けされます。ペントースが窒素塩基に結合している場合、炭素原子の番号はプライム（'）表記で区別され、これらの炭素は窒素塩基の原子番号と区別されます。^[7]

したがって、cAMP の場合、3'5'-環状アデノシン一リン酸は、単一のリン酸基が 3' および 5' 炭素にあるリボース基と環状構造を形成し、リボース基もアデノシンに結合していることを示します (この結合はリボースの 1' 位置にあると理解されています)。

生化学

環状ヌクレオチドは、原核細胞と真核細胞の両方に存在します。細胞内濃度の制御は、いくつかのタンパク質ファミリーが関与する一連の酵素反応によって維持されます。高等哺乳類では、cNMP は多くの種類の組織に存在します。

合成と分解

_{環状ヌクレオチドは、NTP → cNMP + PP i}という一般的な反応から生成されます^[8]。ここで、Nは窒素塩基を表します。この反応は特定のヌクレオチドシクラーゼによって触媒され、cAMPの生成はアデニル酸シクラーゼによって触媒され、cGMPの生成はグアニリルシクラーゼによって触媒されます^[2] 。アデニル酸シクラーゼは膜貫通型と細胞質型の両方で発見されており、異なるタンパク質クラスと異なるcAMPの供給源を表しています^{[9] 。}

cAMP と cGMP はどちらも3'ホスホジエステル結合の加水分解によって分解され、5'NMP になります。分解は主にホスホジエステラーゼ(PDE) と呼ばれる酵素のクラスによって行われます。哺乳類細胞では、細胞の調節ニーズに基づいて各タンパク質のさまざまなアイソフォームが発現する 11 の PDE ファミリーが知られています。一部のホスホジエステラーゼは cNMP に特異的ですが、他のホスホジエステラーゼは非特異的に加水分解できます。^[10]ただし、cAMP と cGMP の分解経路は、cCMP や cUMP の分解経路よりもはるかによく理解されています。cCMP と cUMP に固有の PDE の特定は、十分に確立されていません。^[11]

ターゲットバインディング

環状ヌクレオチドは、光受容体桿体および錐体、平滑筋細胞、肝細胞など、さまざまな種類の真核細胞に存在します。環状ヌクレオチドの細胞濃度は、代謝と機能が細胞の特定の部分に局在していることが多いため、 10 ⁻⁷Mの範囲で非常に低くなることがあります。 ^[1] 高度に保存された環状ヌクレオチド結合ドメイン(CNB) は、生物学的機能に関係なく、cNMP に結合するすべてのタンパク質に存在します。このドメインはベータサンドイッチ構造で構成され、ベータシートの間に環状ヌクレオチド結合ポケットがあります。 cNMP が結合すると、タンパク質の活性に影響を与える構造変化が引き起こされます。^{[12]また、複数の環状ヌクレオチド間の相乗的な結合効果を裏付けるデータもあり、cCMP は}タンパク質キナーゼ A (PKA)の活性化に対する cAMP の有効濃度 (EC ₅₀ ) を低下させます。^[13]

生物学

環状ヌクレオチドは、細胞内で機能するコミュニケーションシステムに不可欠です。^[1] 環状ヌクレオチドは、ホルモンや神経伝達物質などの多くのファーストメッセンジャーの信号を生理学的目的地に中継する「セカンドメッセンジャー」として機能します。環状ヌクレオチドは、受容体-エフェクターカップリング、薬物応答性のダウンレギュレーション、タンパク質キナーゼカスケード、膜貫通シグナル伝達など、多くの生理学的反応に関与しています。^[1^]

環状ヌクレオチドは、細胞内に入り込めないファーストメッセンジャーが細胞膜の受容体に結合すると、セカンドメッセンジャーとして機能します。受容体は構造を変え、細胞膜内部のアデニル酸シクラーゼと呼ばれる酵素を活性化するシグナルを伝達します。これにより、cAMP が細胞内部に放出され、環状 AMP 依存性タンパク質キナーゼと呼ばれるタンパク質キナーゼを刺激します。環状 AMP 依存性タンパク質キナーゼはタンパク質をリン酸化することで、タンパク質の活性を変化させます。このプロセスにおける cAMP の役割は、ホスホジエステラーゼによって AMP に加水分解されると終了します。^[2]

環状ヌクレオチドは、いくつかの理由からセカンドメッセンジャーとして適しています。その合成はエネルギー的に有利であり、一般的な代謝成分（ATPとGTP）から派生しています。AMP / GMPと無機リン酸に分解されると、これらの成分は無毒です。^{[14]最後に、環状ヌクレオチドは非環状ヌクレオチドよりも小さく、}極性が低いため区別できます。^[2]

生物学的意義

環状ヌクレオチドの生物学的機能への関与は多様であり、その役割についての理解は深まり続けています。その生物学的影響の例はいくつかあります。環状ヌクレオチドは長期および短期記憶に関連しています。^[20] また、肝臓では血糖値やその他の栄養素を制御するさまざまな酵素を調整するために働いています。^[21]細菌では、環状ヌクレオチドはカタボライト遺伝子活性化タンパク質（CAP）に結合し、 DNA 転写速度を上昇させることで代謝酵素活性を高める働きをします。^[5]また、血管組織の平滑筋細胞の弛緩を促進し、 ^[22]網膜光受容体と嗅覚ニューロンの環状CNGチャネルを活性化します。さらに、松果体の光感受性、鋤鼻器官の感覚ニューロン（フェロモンの検出に関与）、味覚受容体細胞、精子の細胞シグナル伝達、気道上皮細胞、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）分泌神経細胞株、腎臓内髄質集合管の環状CNG チャネルを活性化する可能性がある。^[3]

経路変異と関連疾患

cNMP経路の阻害の例としては、CNGチャネル遺伝子の変異が網膜の変性や色覚異常と関連していることが挙げられます。^[3]また、細胞質または可溶性アデニル酸シクラーゼ（sAC）の過剰発現は、ヒト前立腺癌と関連しています。sACの阻害、またはRNA干渉（RNAi）トランスフェクションによるノックダウンは、前立腺癌細胞の増殖を防ぐことが示されています。制御経路は、PKA経路ではなく、EPAC経路の一部であると思われます。^[9]

cNMP分解の主制御因子であるホスホジエステラーゼは、しばしば治療薬のターゲットとなる。カフェインはPDE阻害剤として知られており、シルデナフィルやタダラフィルなどの勃起不全治療薬もホスホジエステラーゼの活性を阻害することで作用する。^[10]

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外部リンク

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