ベータサラセミア

ベータサラセミア
その他の名前	小血球症、ベータ型[1]
ベータサラセミアの遺伝学、この図はベータサラセミアがどのように遺伝するかの一例を示しています。ベータグロビン遺伝子は 11 番染色体にあります。子供は 2 つのベータグロビン遺伝子 (両親から 1 つずつ) を継承します。
専門	血液学
種類	サラセミア軽症、中等症、重症[2]
原因	HBB遺伝子の変異[1]
診断方法	DNA分析[3]
処理	タイプによって異なります（タイプを参照）

ベータサラセミア（βサラセミア）は、遺伝性 血液疾患のグループです。ヘモグロビンのβ鎖の合成が減少または欠如することで引き起こされるサラセミアの一種で、重度の貧血から臨床的に無症状の人まで、さまざまな結果をもたらします。世界における年間発症率は10万人に1人と推定されています。^[4]ベータサラセミアは、ヘモグロビンサブユニットβまたはHBBの機能不全により発生します。病気の重症度は、突然変異の性質によって異なります。^[5]

体が新しいβ鎖を生成できないと、HbA（成人ヘモグロビン）の生産不足につながります。^[6] αとβグロビン鎖の不均衡は、無効な赤血球生成、溶血の増加、鉄の恒常性の乱れにつながります。^{[7]患者は、十分なヘモグロビンレベルを維持するために、生涯にわたって繰り返し輸血を必要とする場合があります。その結果、患者は}鉄過剰 に関連する重篤な問題も発症する可能性があります。^[4]

主な3つの形態が説明されています：軽症型サラセミア、中間型サラセミア、重症型サラセミアで、無症候性または軽度の症状から、生涯にわたる輸血を必要とする重度の貧血までさまざまです。^[8]ベータサラセミア重症型（サラセミア変異のホモ接合体である、または2つの変異を受け継いだ人）の患者は通常、生後2年以内に症状のある重度の貧血、成長不良、骨格異常を呈します。サラセミア重症型を治療しないと、通常は心不全により最終的に死に至るため、出生前スクリーニングが非常に重要です。^{[9]ベータサラセミア中間型（ベータサラセミア変異の}複合ヘテロ接合体である人）の患者は通常、後年になって軽度から中等度の貧血の症状を呈します。^[8]ベータサラセミアの形質（ベータサラセミアマイナーとも呼ばれる）は、ベータサラセミア変異のヘテロ接合性遺伝を伴い、患者は通常、境界性低色素性貧血を伴う小赤血球症を呈し、通常は無症状または軽度の症状を示す。^[8]ベータサラセミアマイナーは、ベータサラセミアサイレントキャリアとして現れることもある。つまり、ベータサラセミア変異を受け継いでいるが、血液学的異常も症状もない人である。^{[8]サラセミアの患者の中には、}脾臓（脾機能亢進症）や胆石（末梢血溶血による高ビリルビン血症による）に関連する健康上の合併症を起こしやすい人もいる。 ^{[8] [1]}これらの合併症は、主にサラセミアメジャーおよび中間型患者に見られる。^[要出典]

過剰な鉄（溶血または輸血による）は、肝臓、心臓、内分泌腺に深刻な合併症を引き起こします。重篤な症状には、肝硬変、肝線維症、極端な場合には肝臓がんなどがあります。^[10]心不全、成長障害、糖尿病、骨粗鬆症は、ベータサラセミア重症型によって引き起こされる可能性のある生命を脅かす病気です。^[11]ベータサラセミアと鉄過剰症の結果として見られる主な心臓異常には、左室収縮期および拡張機能障害、肺高血圧症、弁膜症、不整脈、心膜炎などがあります。胃腸からの鉄吸収の増加はベータサラセミアのすべてのグレードで見られ、無効造血による脾臓による赤血球破壊の増加により、さらに余分な鉄が血流に放出されます。^[12]

ベータサラセミアメジャーまたは中間型の追加症状には、疲労、小児期の成長および発達の遅れ、下肢潰瘍、臓器不全など、中等度から重度の貧血の典型的な症状が含まれます。^[8]無効な赤血球生成（赤血球生成）により、代償的な骨髄拡張が起こる可能性があり、これが骨の変化/変形、骨の痛み、頭蓋顔面異常につながる可能性があります。^[8]肝臓や脾臓などの髄外臓器も赤血球生成を受ける可能性があり、活性化されて肝脾腫（肝臓と脾臓の肥大）を引き起こします。^[8]体内の他の組織も赤血球生成の場となり、髄外造血偽腫瘍を引き起こす可能性があり、胸腔または脊柱管で発生すると圧迫症状を引き起こす可能性があります。^[8]

突然変異は 2 つの主要なグループに分けられます。

• 非欠失型：これらの欠陥は、一般的に、βグロビン遺伝子の近くまたは上流での単一の塩基置換または小さな挿入を伴います。ほとんどの場合、変異はβグロビン遺伝子の前のプロモーター領域で発生します。まれに、異常なスプライスバリアントが疾患に寄与していると考えられています。^[13]
• 欠失形態：βグロビン遺伝子に関わる様々なサイズの欠失は、（βo）や胎児ヘモグロビン症候群の遺伝性持続などの様々な症候群を^{引き起こす}。[ 14 ^]

突然変異は、βグロビン鎖の形成を全く妨げる場合（βo）と特徴付けられ、βグロビン鎖の形成をいくらか許容する場合（β+）と特徴付けられる。^[8]

管理上の決定と臨床試験の適格性には、輸血依存性サラセミア（TDT）と非輸血依存性サラセミア（NTDT）のカテゴリーが使用されます。患者は通常、過去6か月間に6単位未満の赤血球を投与され、過去2か月間に赤血球を投与されていない場合、NTDTであるとみなされます。^[18]

ベータサラセミアは、ヘモグロビンに影響を与える遺伝性疾患です。すべての遺伝性疾患の約半数と同様に、^{[19]遺伝性の突然変異により、}染色体から転写されたメッセンジャー型RNA（mRNA）の組み立てが損傷されます。DNAには、アミノ酸をタンパク質につなげるための指示（遺伝子）と、生成されたタンパク質のレベルを調節する重要な役割を果たすDNA領域が含まれています。^[20]

サラセミアでは、mRNA に非コード命令の連続した長さまたは不連続な断片が追加されます。これは、突然変異によってDNA テンプレートのイントロン部分とエクソン部分の境界が消失するためです。 ^[21]すべてのコード セクションがまだ存在する可能性があるため、正常なヘモグロビンが生成され、追加された遺伝物質が病理を引き起こす場合、代わりに貧血を引き起こすほど調節機能を破壊します。ヘモグロビンの正常なアルファ サブユニットとベータ サブユニットにはそれぞれ鉄を含む中央部分 (ヘム) があり、サブユニットのタンパク質鎖がその周囲に折り畳まれます。正常な成人のヘモグロビンには、2 つのアルファ サブユニットと 2 つのベータ サブユニットが含まれています。^[22]サラセミアは通常、ベータ鎖の生成のための mRNA のみに影響します (そのため、この名前が付けられています)。突然変異は 1 つの塩基のみの変化 (一塩基多型) である可能性があるため、その単一の修正を行う遺伝子治療が現在も行われています。^{[23] [24]}

家族歴と祖先は、ベータサラセミアのリスクを高める要因です。家族歴にもよりますが、両親または祖父母がベータサラセミアメジャーまたは中間型であった場合、変異遺伝子が子孫に受け継がれる確率は 75% (4 分の 3) です (ページ上部の遺伝チャートを参照)。子供がベータ​​サラセミアメジャーまたは中間型でなくても、保因者になる可能性があり、子孫の将来の世代がベータサラセミアになる可能性があります。^{[引用が必要]}

もう一つの危険因子は祖先です。ベータサラセミアはイタリア系、ギリシャ系、中東系、南アジア系、アフリカ系の人々に最も多く発生します。^[25]

脾機能亢進症による腹痛、脾梗塞、胆石による右上腹部痛が主な臨床症状である。しかし、症状のみからサラセミアを診断するのは不十分である。医師は、この疾患の複雑さのため、これらの徴候を関連徴候として認識している。^[26]以下の関連徴候は、表現型の重症度を証明し得る：蒼白、成長不良、不十分な食物摂取、脾腫、黄疸、上顎肥大、歯列不正、胆石症、重度の貧血および病的骨折がある場合の収縮期駆出性雑音。症状に基づいて、鑑別診断のための検査が指示される。これらの検査には、全血球計算、ヘモグロビン電気泳動、血清トランスフェリン、フェリチン、総鉄結合能、尿ウロビリンおよびウロビロゲンが含まれる。末梢血塗抹標本では、標的細胞またはコドサイトが示されることがある。 ^[27] ヘマトクリット値および血清ビリルビン。^{[28] [29]ベータサラセミア患者のヘモグロビン電気泳動で予想されるパターンは、}ヘモグロビンA2レベルの上昇とヘモグロビンFのわずかな増加である。^[要出典]診断はヘモグロビン電気泳動または高速液体クロマトグラフィーで確定される。^[8]

骨髄の拡大に伴う骨格の変化:

• シマリスの顔の特徴：頭蓋骨が突出し、頬骨が突出し、鼻梁が陥没し、目が斜視になりやすく、上顎骨が肥大して上歯が露出している。^[4]
• 頭蓋骨のX線写真で逆立った髪の毛（または「クルーカット」）：内骨板による新しい骨の形成。^{[引用が必要]}

すべてのベータサラセミアは異常な赤血球を示す可能性があり、家族歴の後にDNA分析が行われる。^[3]この検査は、アルファおよびベータグロビン産生遺伝子の欠失および変異を調べるために使用される。家族研究は、保因者状態および他の家族メンバーに存在する変異の種類を評価するために行うことができる。DNA検査は日常的に行われるものではないが、サラセミアの診断および保因者状態の判定に役立つ可能性がある。ほとんどの場合、治療医は貧血の症状（疲労、息切れ、運動耐性の低下）を評価する臨床的予備診断を使用する。^[30]日常的な電気泳動が困難であることが判明した場合、さらなる遺伝子分析にはHPLCが含まれる可能性がある。^[28]

ベータサラセミアは遺伝性疾患であり、保因者スクリーニングと出生前診断による予防的治療が可能である。片方の親が正常な遺伝子を持っていれば予防できるため、保因者が正常なヘモグロビンを持つパートナーを選択できるようにするスクリーニングが行われている。鎌状赤血球症の子孫を生み出す可能性のある遺伝子を検出することを目的とした研究。ベータサラセミアと診断された患者のMCH ≤ 26 pgおよびRDW < 19である。10,148人の患者のうち、1,739人の患者は、ベータサラセミアと一致するヘモグロビン表現型およびRDWを有していた。患者を絞り込んだ後、HbA2値を検査し、77人の患者がベータサラセミアであることが判明した。^[31]このスクリーニング手順は、指標がアルファサラセミアの有病率が高いため、西アフリカ系の集団では感度が低いことが判明した。各国では、異常ヘモグロビン症の保因者に関連する生殖リスクに関する情報を配布するプログラムを実施している。サラセミア保因者スクリーニングプログラムでは、学校、軍隊、マスメディアでの教育プログラムが実施されるほか、保因者や保因者カップルへのカウンセリングも行われている。^[32]スクリーニングにより発症率は低下しており、1995年までにイタリアでの罹患率は1:250から1:4000に低下し、その地域では95%減少した。発症率の低下により、血液の需要が減少し、治療の供給が改善されたため、サラセミア患者は恩恵を受けている。^[要出典]

罹患した子供は生涯にわたって定期的な輸血を必要とする。骨髄移植は一部の子供にとって治癒につながる可能性がある。^{[33]患者は頻繁に輸血を受けるが、それが}鉄過剰症を引き起こしたり、鉄過剰症を増強したりする。^[34]鉄過剰症の場合、内臓の損傷を防ぐために鉄キレート療法が必要である。鉄キレート療法の進歩により、重症サラセミア患者は適切な治療を受けながら長生きできるようになった。よく使われるキレート剤にはデフェロキサミンやデフェリプロンなどがある。^{[35] [36]}

経口キレート剤デフェラシロクスは、2005年に一部の国で使用が承認されました。^{[37] [38]}骨髄移植は唯一の治療法であり、重度の重症サラセミア患者に適応されます。移植により、患者の輸血への依存をなくすことができます。適合するドナーがいない場合は、着床前遺伝子診断（PGD）によって、疾患に罹患していないだけでなく、レシピエントのヒト白血球抗原（HLA）型と一致する救世主の兄弟を妊娠することができます。^[39]

ベータサラセミア患者では、鉄過剰の程度を判断するために血清フェリチン（鉄の貯蔵形態）が日常的に測定され、フェリチン値の上昇は鉄キレート療法の使用を指示します。皮下デフェロキサミン、経口デフェリプロン、経口デフェラシロクスという3つの鉄キレート剤は、単独療法または併用療法として使用でき、いずれも血清/全身鉄レベル、肝臓および心臓鉄レベルを低下させ、不整脈、心不全および死亡のリスクを低下させることが示されています。^[8]肝臓および心筋MRIは、治療の指針として、標的臓器、特に心臓および肝臓への鉄沈着を定量化するためにも使用されます。^[8]

ウェイル・コーネル医科大学の科学者らは、ベータサラセミアと鎌状赤血球症の両方を治療できる遺伝子治療戦略を開発した。この技術は、ヒトβグロビン遺伝子とアンキリン絶縁体の両方を搭載したレンチウイルスベクターの送達に基づいており、遺伝子の転写と翻訳を改善し、βグロビンの生産レベルを高める。^[40]

2022年6月10日、米国連邦諮問委員会は、FDAに対し、ベータサラセミアに対する遺伝子治療の承認を勧告した。^[41]製造業者のブルーバードバイオは、米国で1回限りの治療薬であるZynteglo（ベチベグロゲンオートテムセル）を280万ドルで販売している。^{[42] [43]}

BCL11A遺伝子を阻害することで、ベータサラセミアや鎌状赤血球貧血における胎児ヘモグロビン産生を増加させることを目的とした遺伝子編集療法が開発されている。^{[44] [45] Casgevyというブランド名で販売されている}Exagamglogene autotemcelは、Vertex PharmaceuticalsとCRISPR Therapeuticsによって開発された、輸血依存性ベータサラセミアの治療のための遺伝子療法である。^[46]

この治療法は、2023年11月に英国で輸血依存性ベータサラセミアの治療薬として承認され^{[47] [48] [49]}、2024年1月に米国で承認された。 ^{[50] [51] [52]}

エクサガムグロゲン・オートテムセルは、CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を活用した、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初の細胞ベースの遺伝子治療法である。^[50]

遺伝子治療は、レシピエント自身の血液幹細胞から行われ、改変され、造血幹細胞移植の一環として、1回限りの単回投与として返送されます。治療の前に、レシピエント自身の幹細胞が収集され、その後、レシピエントは骨髄破壊的前処置（高用量化学療法）を受ける必要があります。これは、骨髄から細胞を除去して、exagamglogene autotemcelの改変された細胞に置き換えるプロセスです。^[要出典]

重症サラセミアの患者は脾臓摘出を受ける傾向が強い。適切な輸血を受けている患者における脾機能亢進症の有病率が低下したため、近年脾臓摘出術の使用は減少している。脾臓は病的または異常な赤血球を体から除去する清掃活動に関与しているため、脾臓摘出術は感染症のリスク増加や血管疾患による罹患率増加にも関連している。^[8]脾機能亢進症の患者は、体内の健康な血球の量が正常より少なく、貧血の症状が現れる可能性がより高い。手術法としては、開腹手術と腹腔鏡手術がある。^[2]腹腔鏡手術では手術時間は長くなるが、回復期間は短く、手術痕も小さく目立たない。脾臓全体を摘出する必要がない場合は、部分脾臓摘出が行われることがある。この方法では、免疫機能の一部が保持され、脾機能亢進症の可能性が低減される。脾臓摘出手術を受ける患者は、手術の少なくとも1週間前（できれば3週間前）に適切な肺炎球菌ワクチンを接種する必要がある。^[53]

長期輸血療法（輸血依存性ベータサラセミア患者の場合）は、ヘモグロビン濃度を目標輸血前ヘモグロビン濃度9～10.5 g/dL（心疾患を併発している患者では11～12 g/dL）に維持するために使用される治療法です。^[8]質の高い輸血を確実にするために、赤血球パックは白血球除去する必要があります。白血球除去血液パックを使用することで、汚染された白血球による有害反応を発症するリスクが低くなり、血小板同種免疫が防止されます。^[54]アレルギー性輸血反応または異常な赤血球抗体を持つ患者は、洗浄赤血球または凍結保存赤血球を投与する必要があります。洗浄赤血球は、患者の抗体の標的となる血漿タンパク質が除去されているため、安全に輸血を行うことができます。凍結保存赤血球は、異常な赤血球抗体を持つ患者や一般的な赤血球抗原を欠いている患者のために、希少ドナーユニットの供給を維持するために使用されます。こうした定期的な輸血は、正常な成長と身体活動を促進し、骨髄の活動亢進と骨髄外造血を抑制し、場合によっては痛みを伴う腫瘤を縮小させるのに役立ちます。^[18]しかし、これらの利点は鉄過剰症の考慮事項と比較検討する必要があり、臨床経過の進行に応じて調整を行う必要があります。^[18]

通常の鉄の恒常性では、循環している鉄はトランスフェリンに結合しています。しかし、鉄過剰（頻繁な輸血など）では、トランスフェリンの鉄への結合能力を超え、トランスフェリンに結合していない鉄が蓄積します。この非結合鉄は、酸素種を誘発する傾向が高いため有毒であり、細胞損傷の原因となります。鉄過剰の予防は、患者を罹患率と死亡率から守ります。主な目的は、鉄に結合して体内から鉄を除去することであり、その速度は輸血による鉄摂取量と同等かそれ以上です。^[55]鉄キレート化は、鉄過剰の合併症を予防できる医療療法です。^[8]輸血された血液1単位には200～250 mgの鉄が含まれており、体には余分な鉄を除去する自然なメカニズムがありません。余分な鉄は、鉄キレート剤（デフェロキサミン、デフェリプロン、デフェラシロクス）によって除去できます。^{[56]肝臓鉄濃度（LIC）は、R2またはT2*}磁気共鳴画像（MRI）で測定できます。先進的なMRI技術が利用できない地域では、血清フェリチンを代替として使用できます。鉄過剰症の患者では、LICが乾燥重量1グラムあたり5mg鉄を超えるか、血清フェリチンレベルが800 ng/mLを超える場合にキレート療法を開始するのが妥当です。LICが乾燥重量1グラムあたり3mg鉄未満または血清フェリチンが300 ng/mL未満の場合は、キレート療法を中止できます。^[18]

ルスパテルセプト（ACE-536）は、輸血依存性βサラセミアの成人の治療薬として使用される組み換え融合タンパク質です。ヒトIgG1抗体のFc部分に結合したヒトアクチビン受容体タイプIIBの改変細胞外ドメインで構成されています。 ^[8]この分子は、選択された形質転換成長因子βスーパーファミリーリガンドに結合してSMAD2および3シグナル伝達を阻害し、赤血球成熟を促進します。^[8]この薬は、プラセボと比較して輸血依存性βサラセミアの成人の輸血負担を33％軽減することが示されており、フェリチン値の低下にも関連していました（肝臓または心臓の鉄値の有意な低下はありませんでした）。^[8]

ベータサラセミア中間型患者は、通常、2歳以上で軽度から中等度の貧血（7-10 g/dL）を呈して発症する。^[18] 輸血を必要としない場合もあるが、特定の状況（感染症、妊娠、手術）下では散発的に輸血が必要となる場合がある。^[8]頻繁な輸血を受ける患者は鉄過剰症を発症し、キレート療法が必要となる場合がある。^[57]遺伝は常染色体劣性遺伝であるが、優性変異および複合ヘテロ接合体も報告されている。遺伝カウンセリングが推奨され、出生前診断が提供される場合がある。^[58]

ベータサラセミアマイナーの患者は通常無症状であり、治療せずに経過観察されることが多い。^[8]ベータサラセミアマイナーは、慢性B型肝炎、慢性C型肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性肝疾患などの他の疾患と併存する可能性があり、これらが合併または併存すると、肝臓の鉄過剰症やより重篤な肝疾患を引き起こす可能性がある。^[59]

ベータ型のサラセミアは、特に地中海地域の人々の間で蔓延しており、この地理的関連性がその名前の由来となっている。タラッサ（θάλασσα）はギリシャ語で海、ハイマ（αἷμα）はギリシャ語で血を意味する。^{[60] [61] [要出典]}ヨーロッパでは、この病気が最も集中しているのはギリシャとトルコの沿岸地域である。シチリア、サルデーニャ、コルシカ、キプロス、マルタ、クレタ島などの主要な地中海の島々（バレアレス諸島を除く）は特に大きな影響を受けている。^{[62] [63]}他の地中海の人々、および地中海周辺の人々も、西アジアと北アフリカの人々を含め、発生率が高い。パキスタンでは、いとこ同士の結婚率が世界で最も高いため、全人口の6％がベータサラセミアのキャリアである。データによれば、ギリシャ系およびトルコ系キプロス人の15%がベータサラセミア遺伝子の保因者であり、人口の10%がアルファサラセミア遺伝子の保因者です。^[64]

サラセミアの形質は、この形質が一般的である地域ではマラリアが蔓延しているか、または蔓延していたため、ある程度のマラリアに対する防御力を与える可能性がある^{[65] 。そのため、保因者に選択的な生存上の優位性（}ヘテロ接合性優位性として知られる）が与えられ、突然変異が永続する。その点で、さまざまなサラセミアは、ヘモグロビンに影響を与える別の遺伝性疾患である鎌状赤血球症に似ている。^[66]

この疾患は、特定の民族や年齢層でより多くみられる。ベータサラセミアは、サハラ以南のアフリカ、地中海から中東、東南アジアに広がる地域を含む「サラセミアベルト」で最も多くみられる。^[8]この地理的分布は、マラリアに対する抵抗力を与えるベータサラセミアキャリア状態（ベータサラセミアマイナー）によるものと考えられている。^[8]米国では、サラセミアの有病率は約 272,000 人または 1,000 人に 1 人である。2002 年にイギリスでは 4,000 件の入院例があり、サラセミアのコンサルタントエピソードは 9,233 件あった。病院のコンサルタントエピソードの 53% は男性、47% は女性であった。患者の平均年齢は 23 歳で、コンサルタントのわずか 1% が 75 歳以上で、69% が 15 ～ 59 歳である。世界人口の1.5%がこの病気の保因者であり、毎年4万人の乳児がこの病気を持って生まれていると推定されています。^[8]ベータサラセミア重症型は、すぐに輸血を開始しないと、乳児期には通常致命的です。^[67]

• アルファサラセミア
• 不等分赤血球症
• デルタサラセミア
• 異常ヘモグロビン症

Scholia にはベータサラセミアに関するトピックプロファイルがあります。