Loading article…
安全性薬理学は、治療域以上の曝露に関連して、新規化学物質（NCE）が生理機能に及ぼす潜在的な望ましくない薬力学的影響を検出し調査することに特化した薬理学の分野です。[1]
主要な臓器系（いわゆるコアバッテリーシステム）は次のとおりです。
対象となる二次臓器系は次のとおりです。
- 消化器系
- 腎臓系
安全性薬理試験はヒトへの曝露（すなわち第I相臨床試験）の前に完了する必要があり、規制ガイドラインはICH S7Aおよびその他の文書で提供されています。[2] [3]
安全性薬理学の主な目的
非臨床安全性薬理評価の目的は 3 つあります。
- フェーズI臨床試験の被験者を薬剤の急性副作用から保護するため
- 患者を保護するため（第II相および第III相臨床試験に参加する患者を含む）
- 望ましくない薬力学的影響による医薬品開発および市販後の段階での失敗のリスクを最小限に抑える
主な問題点
安全性薬理学においては、以下の重要な問題を考慮する必要がある。[4]
- 有害影響責任の検出（すなわち、危険の特定）
- 影響のメカニズムの調査（リスク評価）
- 予測安全マージンの計算
- 臨床安全性モニタリングへの影響
- 緩和戦略
背景
出版された文献に「安全性薬理学」という用語が初めて登場したのは 1980 年です。[5]この用語は、1980 年代の製薬業界では、規制当局への提出用候補薬の予期せぬ影響の非臨床薬理学的評価を説明するために確かに一般的に使用されていました。[6]当時、これは治療上意図された影響を超えた候補薬の作用を扱う、より広範な「一般薬理学」評価の一部でした。一般薬理学研究に対する医薬品規制当局の要件を示す唯一の詳細なガイドラインは、厚生労働省からのものでした。現在では、「一般薬理学」という用語は使用されなくなり、ICH S7Aガイドライン[7]では、一次薬力学（「望ましい治療標的に関連した物質の作用機序および/または効果に関する研究」）、二次薬力学（「望ましい治療標的に関連しない物質の作用機序および/または効果に関する研究」）、安全性薬理学（「治療域以上の曝露に関連した物質の生理機能に対する潜在的な望ましくない薬力学的影響を調査する研究」）を区別しています。安全性薬理学の分野への大きな刺激となったのは、1996年に欧州医薬品庁の医薬品委員会（CPMP）がQT延長に関する「考慮すべき点」文書の草案を発表し、翌年に最終版が発行されたことです。[8]この取り組みは、薬剤誘発性のトルサード・ド・ポアント（致死的となる可能性のある頻脈性不整脈）による突然死への懸念の高まりを受けて行われた。その後、2005年にこの懸念はICH S7Bガイドラインの発行によって対処された。[9]
前臨床安全性薬理学
前臨床安全性薬理学は、in silico、in vitro、およびin vivoアプローチを統合します。[10] in vitro安全性薬理学研究は、前臨床in vivo安全性および毒性研究を導くために、早期の危険性特定とそれに続く化合物プロファイリングに重点を置いています。早期の化合物プロファイリングは、NCEの受容体、酵素、トランスポーター、およびイオンチャネル関連の脆弱性（例：ヒトイーサアゴーゴー関連遺伝子タンパク質（ hERG） の阻害）を警告することができます。従来、 in vivo調査は若い成体の意識のある動物の使用で構成されています。
研究デザイン
安全性薬理学研究は、観察された有害作用の用量反応関係を定義するために設計されなければなりません。特定の動物モデルまたは試験システムの選択については、正当性を示す必要があります。有害作用の時間経過 (反応の発現および持続期間など) は、薬力学的および薬物動態学的考慮に基づいて、測定のために選択された時点を通じて調査されます。一般に、有害作用を引き起こす用量は、試験種における主要な薬力学的効果またはヒトにおける提案された治療効果を引き起こす用量と比較する必要があります。
規制ガイダンス文書（最新版）
安全性薬理学の主な参考文書は ICH S7A であり、安全性薬理学に焦点を当てたり、安全性薬理学について言及している主要な規制文書がこれに続きます。
- ICH S7A:ヒト用医薬品の安全性薬理試験。[1]
- ICH S7B: ヒト医薬品による心室再分極遅延（QT間隔延長）の可能性に関する非臨床評価。[2]
- ICH S6(R1):バイオテクノロジー応用医薬品の前臨床安全性評価。[3]
- ICH S9:抗癌剤の非臨床評価[4]。
- ICH M3(R2): 医薬品の臨床試験および販売承認の実施のための非臨床安全性試験に関するガイダンス。[5]
- ICH E14: 非抗不整脈薬のQT/QTc間隔と催不整脈作用の臨床評価。[6]
- EMEA/CHMP/SWP/94227/2004。CHMPにより採択。医薬品の依存性の可能性に関する非臨床調査に関するガイドライン。[7]
- FDA 米国保健福祉省食品医薬品局 - 医薬品評価研究センター (CDER)。業界向けガイダンス。薬物の乱用可能性の評価。最終ガイダンス。[8]
- FDA 米国保健福祉省食品医薬品局 - 医薬品評価研究センター (CDER)。業界向けガイダンス。探索的IND研究。[9]
参照
- SPS: 安全性薬理学の分野でベストプラクティスを促進する世界的な科学団体があります。この安全性薬理学協会(SPS) は、安全性薬理学の知識、開発、応用、トレーニングを促進します。
- CiPA: 包括的in vitro催不整脈試験 (2013)[10]: 今後数年間で、FDAはヒトにおける催不整脈リスクの前臨床および臨床安全性評価に関する現在の規制文書(ICH-S7BおよびICH-E14)を更新する予定です。包括的in vitro催不整脈試験 (CiPA) は、ヒトにおける潜在的な催不整脈イベントに対する心臓安全性試験のより正確な評価を提供することを目的とした、新しい安全性薬理学パラダイムです。[11]この取り組みは、米国FDA、HESI、CSRC、SPS、EMA、カナダ保健省、日本NIHS、PMDAのパートナーを含む運営チームによって推進されています。CiPAには、ヒト幹細胞由来心筋細胞における薬物効果の比較を通じて関連性を検証した、細胞心臓電気生理学的活動のin silico再構築と組み合わせたin vitroアッセイが含まれます。これらの評価の取り組みが成功すれば、CiPAは医薬品の研究開発を目的とした安全性薬理学のスクリーニングツールとなるでしょう。[12] CiPA運営委員会とICH-S7BおよびICH-E14ワーキンググループは、前述の規制文書の今後の改訂の中でCiPAパラダイムを位置付ける予定です。[13]
参考文献
- ^ Bass A; et al. (2004). 「安全性薬理学の起源、実践、そして将来」。薬理学および毒性学的方法ジャーナル。49 ( 3): 145–151. doi :10.1016/j.vascn.2004.02.007. PMID 15172010。
- ^ 医薬品規制調和国際会議 (ICH)
- ^ “ICH公式ウェブサイト：ICH”.
- ^ MK, Pugsley; et al. (2008). 「安全性薬理学の原則」. Br J Pharmacol . 154 ( 7): 1382–1399. doi :10.1038/bjp.2008.280. PMC 2492105. PMID 18604233.
- ^ スターナー W、コーン WD (1980)。 「エトフィリンクロフィブラートの薬理学と毒性学」。アルツナイミッテル・フォルシュング。30 (11b): 2023 ～ 31 年。PMID 7194053。
- ^ Redfern WS、Wakefield、ID (2006) 安全性薬理学。毒性試験ハンドブック：原理、応用、データ解釈、第 2 版、pp. 33-78。K Keller および D Jacobson-Kram (編)、Taylor & Francis Ltd。
- ^ EMA ICH S7A ヒト用医薬品の安全性薬理試験。ICH ステップ 5: ヒト用医薬品の安全性薬理試験に関するガイダンスの注記。CPMP/ICH/539/00。
- ^ Redfern WS、Wakefield ID、Prior H、Pollard、CE、Hammond TG、Valentin JP。（2002）安全性薬理学 - 進歩的なアプローチ。Fund Clin Pharmacol 16、161-173。
- ^ “ICH公式ウェブサイト：ICH”.
- ^ 実験薬理学ハンドブック。安全性薬理学の原則。編集者：Pugsley、Michael K.、Curtis、Michael J.（編）、2015年。
- ^ Sager PT、Gintant G、Turner JR、Pettit S、Stockbridge N (2014 年 3 月)。「心臓の不整脈誘発安全性パラダイムの再検討: 心臓安全性研究コンソーシアムの会議報告」。Am . Heart J. 167 ( 3): 292–300. doi : 10.1016/j.ahj.2013.11.004 . PMID 24576511。
- ^ Authier S、Pugsley MK、Koerner JE、Fermini B、Redfern WS、Valentin JP、Vargas HM、Leishman DJ、Correll K、Curtis MJ。催不整脈責任評価と包括的なin vitro催不整脈アッセイ（CiPA）：現在の実践に関する業界調査。J Pharmacol Toxicol Methods。2017年2月20日;86:34-43。
- ^ Cavero; et al. (2016). 「包括的in vitro催不整脈アッセイ（CiPA）：検証と実装を成功させるための懸案事項」（PDF）。薬理学および毒性学的方法ジャーナル。81 ：21–36。doi ：10.1016 / j.vascn.2016.05.012。PMID 27233533。S2CID 33369081 。
外部リンク
- http://cipaproject.org/
- emka TECHNOLOGIES 前臨床研究のための生理学的データの取得と分析