リガンドとその結合部位との相互作用は、結合親和性によって特徴づけることができます。一般的に、高親和性リガンド結合は、リガンドとその受容体 との間の引力が大きいことに起因し、低親和性リガンド結合は引力が小さいことに起因します。一般的に、高親和性結合は、低親和性結合の場合よりも受容体へのリガンドの占有率が高くなるという結果をもたらしますが、滞留時間 （受容体-リガンド複合体の寿命）は相関しません。リガンドと受容体の高親和性結合は、結合エネルギーの一部が受容体の立体構造変化を引き起こすために利用され、例えば関連するイオンチャネル や酵素 の挙動の変化をもたらす場合、生理学的に重要な意味を持つことがよくあります。
受容体に結合してその機能を変化させ、生理的反応を引き起こすリガンドは、受容体アゴニスト と呼ばれます。受容体に結合するものの、生理的反応を活性化しないリガンドは、受容体アンタゴニスト と呼ばれます。
結合親和性が類似した2つのアゴニスト 受容体へのアゴニスト結合は、どの程度の生理的反応が誘発されるか（すなわち、有効性 ）と、生理的反応を引き起こすのに必要なアゴニストの濃度（多くの場合、最大反応の半分を引き起こすのに必要な濃度である EC 50 として測定される）の両方の観点から特徴づけることができる。高親和性リガンド結合は、比較的低いリガンド濃度でリガンド結合部位を最大限占有し、生理的反応を誘発するのに十分であることを意味する。受容体親和性は、阻害定数または Ki 値、すなわち受容体の 50% を占有するのに必要な濃度によって測定される。 リガンド親和性は、多くの場合、参照リガンドの固定濃度の 50% を置換するのに必要なリガンド濃度を決定する競合結合実験からの IC 50 値として間接的に測定される。K i値は 、Cheng Prusoff 式 によってIC 50 から推定できる。リガンド親和性は、蛍光消光 、等温滴定カロリメトリー 、表面プラズモン共鳴 などの方法を用いて解離定数 （K d ）として直接測定することもできます。[ 4 ]
低親和性結合（高K i レベル）は、結合部位が最大限に占有され、リガンドに対する最大の生理学的応答が達成されるまでに、比較的高い濃度のリガンドが必要であることを意味します。右の例では、2つの異なるリガンドが同じ受容体結合部位に結合します。示されているアゴニストのうち、受容体を最大限に刺激できるのは1つだけであり、したがって、完全アゴニスト と定義できます。生理学的応答を部分的にしか活性化できないアゴニストは、部分アゴニスト と呼ばれます。この例では、完全アゴニスト（赤線）が受容体を最大限半分活性化できる濃度は約5 × 10 −9 モル （nM =ナノモル ）です。
受容体への結合親和性が異なる2つのリガンド。 結合親和性は、タグ付きリガンドとして知られる放射性標識リガンドを使用して最も一般的に決定されます。 同種競合結合実験 では、タグ付きリガンドとタグなしリガンド間の結合競合が行われます。[ 5 ] 表面プラズモン共鳴 、二重偏光干渉法 、多パラメータ表面プラズモン共鳴 （MP-SPR） などのラベルフリーのリアルタイムベースの方法は、濃度ベースのアッセイから親和性を定量化できるだけでなく、会合と解離の速度論、そして後者の場合、結合によって誘発される構造変化からも親和性を定量化できます。MP-SPRは、独自の光学系のおかげで、高塩濃度 解離バッファーでの測定も可能にします。固定化不要の方法であるマイクロスケール熱泳動（MST） [ 6 ] [ 7 ]
リガンドと受容体の結合親和性の定量的研究における統計力学 の使用については、 構成分配関数に関する包括的な記事 [ 8 ]
薬物またはホルモン結合能 結合親和性データだけでは、薬剤や天然に生成される（生合成される）ホルモンの全体的な効力は決定されません。[ 9 ]
効力は、結合親和性とリガンドの有効性の複雑な相互作用の結果である。[ 9 ]
薬物またはホルモン結合効率 リガンドの有効性とは、リガンドが標的受容体に結合した際に生物学的応答を引き起こす能力と、その応答の定量的大きさを指します。この応答は、引き起こされる生理学的応答に応じて、アゴニスト 、アンタゴニスト 、またはインバースアゴニスト として現れる可能性があります。[ 10 ]
選択的および非選択的 選択的リガンドはごく限られた種類の受容体にのみ結合する傾向があるのに対し、非選択的リガンドは複数の種類の受容体に結合します。これは薬理学 において重要な役割を果たしており、非選択的な薬剤は 、目的とする効果を生み出す受容体に加えて他の複数の受容体にも結合するため、副作用が多くなる傾向があります。
疎水性リガンド 疎水性リガンド（例えばPIP 2 ）が疎水性タンパク質（例えば脂質ゲート型イオンチャネル ）と複合体を形成している場合、非特異的な疎水性相互作用によって親和性の決定が複雑になります。リガンドの親和性が高い場合、非特異的な疎水性相互作用を克服することができます。[ 11 ] 2は PIP 2 ゲート型イオンチャネルに高い親和性で結合します。
モノデスミックリガンドおよびポリデスミックリガンド タンパク質のリガンドは、結合するタンパク質鎖の数によっても特徴づけられる。「モノデズミック」リガンド（μόνος：単一、δεσμός：結合）は単一のタンパク質鎖に結合するリガンドであり、「ポリデズミック」リガンド（πολοί：多数）[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
特権的な足場 特権的足場[ 34 ] [ 35 ]
参考文献 ↑ Teif VB (2005 年 10 月) 「リガンド誘導 DNA 凝縮: モデルの選択」 . Biophysical Journal . 89 (4): 2574–2587 . Bibcode : 2005BpJ....89.2574T . doi : 10.1529 /biophysj.105.063909 . PMC 1366757. PMID 16085765 . ↑ Teif VB、Rippe K (2010 年10 月 )。 「 クロマチンにおけるタンパク質-DNA結合の統計力学的格子モデル」。Journal of Physics: Condensed Matter。22 ( 41 ) 414105。arXiv : 1004.5514。Bibcode : 2010JPCM...22O4105T。doi : 10.1088 / 0953-8984 / 22/41/ 414105。PMID 21386588。S2CID 103345 。 ↑ Baron R、Setny P、McCammon JA (2010 年 9 月 )。 「空洞-リガンド認識における水」 。Journal of the American Chemical Society。132 ( 34) : 12091–12097。doi : 10.1021 / ja1050082。PMC 2933114。PMID 20695475 。 ↑ 「K i 、K d 、IC 50 、およびEC 50 値 の違い 」 。 サイエンススネイル 。2019年12月31日。 ↑ 同種競合結合曲線 を参照 (2007年12月19日にWayback Machine に アーカイブ)、非線形回帰の完全ガイド、curvefit.com。 ↑ バースケ P、ウィーンケン CJ、ライネック P、ドゥール S、ブラウン D (2010 年 3 月)。 「アプタマー結合の緩衝液依存性を定量化するための光熱泳動」。 アンゲヴァンテ・ケミー 。 49 (12): 2238–2241 。 土井 : 10.1002/anie.200903998 。 PMID 20186894 。 「新薬開発への熱い道」 Phys.org 2010 年2月24日 ↑ ウィーンケン CJ、バースケ P、ロスバウアー U、ブラウン D、ドゥール S (2010 年 10 月)。 「マイクロスケール熱泳動を使用した生物学的液体におけるタンパク質結合アッセイ」 。 ネイチャーコミュニケーションズ 。 1 (7): 100。 ビブコード : 2010NatCo...1..100W 。 土井 : 10.1038/ncomms1093 。 PMID 20981028 。 ↑ Vu-Quoc, L., Configuration integral (statistical mechanics) , 2008. この wiki サイトはダウンしています。2012年 4 月 28 日のウェブ アーカイブにあるこの記事を参照してください。 1 2 Hammes, Stephen R.; Mendelson, Carole R. (2011). "ホルモン作用のメカニズム". 内分泌生理学教科書 . Oxford University Press. doi : 10.1093/oso/9780199744121.003.0006 . ISBN 978-0-19-974412-1 。↑ Kenakin TP (2006). 薬理学入門：理論、応用、方法 . Academic Press . p. 79. ISBN 978-0-12-370599-0 。↑ Cabanos, C; Wang, M; Han, X; Hansen, SB (2017年8月8日). "可溶性蛍光結合アッセイによりPIP2がTREK-1チャネルを拮抗することが明らかになった " . Cell Reports . 20 ( 6): 1287– 1294. doi : 10.1016/j.celrep.2017.07.034 . PMC 5586213. PMID 28793254 . 1 2 マテーラ、カルロ。プッチ、ルカ。フィオレンティーニ、キアラ。フシール、セルジオ。ミサレ、クリスティーナ。グラツィオーゾ、ジョバンニ。クレメンティ、フランチェスコ。ゾリ、ミケーレ。デ・アミチ、マルコ (2015-08-28)。 「D2 および非α7 nACh 受容体の両方を標的とする二機能性化合物: 設計、合成および薬理学的特性評価」。 欧州医薬品化学ジャーナル 。 101 : 367–383 . 土井 : 10.1016/j.ejmech.2015.06.039 。 hdl : 11380/1134176 。 PMID 26164842 。 ↑ Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta (2014-03-21). "ムスカリン性アセチルコリン受容体のビス(アンモニオ)アルカン型アゴニスト：合成、in vitro機能特性評価、およびin vivo鎮痛活性評価". European Journal of Medicinal Chemistry . 75 : 222–232 . doi : 10.1016/j.ejmech.2014.01.032 . PMID 24534538 . ↑ Erez M、Takemori AE、Portoghese PS (1982年7月)。「β-ナルトレキサミンを含む二価リガンドの麻薬拮抗作用。近位認識部位間の架橋の証拠」。Journal of Medicinal Chemistry。25 ( 7 ) : 847–849。doi : 10.1021 /jm00349a016。PMID 7108900 。 ↑ Portoghese PS、Ronsisvalle G、Larson DL、Yim CB 、 Sayre LM、Takemori AE ( 1982)。「受容体プローブとしてのオピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト二価リガンド」。Life Sciences。31 ( 12–13 ) : 1283–1286。doi : 10.1016 / 0024-3205 (82)90362-9。PMID 6292615 。 ↑ Portoghese PS、Akgün E、Lunzer MM (2017 年1 月 )。 「 ヘテロマー誘導：独自の薬理学 へのアプローチ？」 。 ACS Chemical Neuroscience。8 ( 3): 426–428。doi : 10.1021 /acschemneuro.7b00002。PMID 28139906 。 ↑ Blum JJ、Conn PM (1982 年 12 月)。 「 ゴナドトロピン放出ホルモンによる黄体形成ホルモン放出の刺激：リガンド-受容体-エフェクター モデル」 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。79 ( 23 ) : 7307–7311。Bibcode : 1982PNAS ... 79.7307B。doi : 10.1073 / pnas.79.23.7307。JSTOR 13076。PMC 347328。PMID 6296828 。 ↑ Conn PM、Rogers DC、Stewart JM、Niedel J、 ↑ Nimczick M、Pemp D、Darras FH、Chen X、Heilmann J、Decker M (2014年8月)。「hCB₂R選択的ベンズイミダゾールに基づく二価カンナビノイド受容体リガンドの合成と生物学的評価により、予期せぬ固有の特性が明らかになった」。Bioorganic & Medicinal Chemistry。22 ( 15 ) : 3938–3946。doi : 10.1016 /j.bmc.2014.06.008。PMID 24984935 。 ↑ Russo O、Berthouze M、Giner M、Soulier JL、Rivail L、Sicsic S、Lezoualc'h F、Jockers R、Berque-Bestel I (2007 年 9 月)。「5-HT(4) 受容体二量体と機能的に相互作用する特異的な二価プローブの合成」。Journal of Medicinal Chemistry。50 ( 18 ) : 4482–4492。doi : 10.1021 /jm070552t。PMID 17676726 。 ↑ Soulier JL、Russo O、Giner M、Rivail L、Berthouze M、Ongeri S、Maigret B、Fischmeister R、Lezoualc'h F、Sicsic S、Berque-Bestel I (2005 年 10 月)。 「ヒト 5-HT4 受容体二量体化研究のための特異的プローブの設計と合成」 (PDF) 。 医薬化学ジャーナル 。 48 (20): 6220–6228 。 土井 : 10.1021/jm050234z 。 PMID 16190749 。 1 2 Busnelli M、Kleinau G、Muttenthaler M、Stoev S、Manning M、Bibic L、Howell LA、McCormick PJ、Di Lascio S、Braida D、Sala M、Rovati GE、Bellini T、Chini B (2016 年 8 月)。 「チャネル様構造 を 介してオキシトシン受容体二量体 を 標的とする超強力二価リガンドの設計と特性評価」 。Journal of Medicinal Chemistry。59 ( 15): 7152–7166。doi : 10.1021 / acs.jmedchem.6b00564。hdl : 2434 / 430357。PMID 27420737 。 ↑ Lensing CJ、Adank DN、Wilber SL、Freeman KT、Schnell SM、Speth RC、Zarth AT、Haskell-Luevano C (2017 年 2 月)。 「メラノコルチン単価アゴニスト Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 と二価アゴニスト Ac-His-DPhe-Arg-Trp-PEDG20-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 の生体内直接比較：二価の利点 」 。ACS Chemical Neuroscience。8 ( 6 ) : 1262– 1278。doi : 10.1021 / acschemneuro.6b00399。PMC 5679024。PMID 28128928 。 1 2 Xu L、Josan JS、Vagner J、Caplan MR、Hruby VJ、Mash EA、Lynch RM、Morse DL、Gillies RJ (2012 年 12 月)。 「 ヘテロ二価リガンドは生体内で細胞表面受容体の組み合わせを標的と する 」 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。109 ( 52 ) : 21295–21300。Bibcode : 2012PNAS..10921295X。doi : 10.1073 / pnas.1211762109。JSTOR 42553664。PMC 3535626。PMID 23236171 。 1 2 Lensing CJ、Freeman KT、Schnell SM、Adank DN、Speth RC、Haskell-Luevano C (2016 年 4 月)。 「異なるメラノコルチン受容体ホモダイマー に対して 優先的な結合と機能 的 活性を示す二価リガンドの in vitro および in Vivo 研究」 。Journal of Medicinal Chemistry。59 ( 7): 3112–3128。doi : 10.1021 / acs.jmedchem.5b01894。PMC 5679017。PMID 26959173 。 ↑ Shonberg J、Scammells PJ、Capuano B ( 2011 年 6月)。「GPCRを標的とする二価リガンドの設計戦略」 。ChemMedChem。6 ( 6 ) : 963–974。doi : 10.1002 / cmdc.201100101。PMID 21520422。S2CID 10561038 。 ↑ Berque-Bestel I、Lezoualc'h F、Jockers R (2008 年 12 月)。「G タンパク質共役受容体二量体に対する特異的な薬理学的ツールとしての二価リガンド」。Current Drug Discovery Technologies。5 ( 4 ) : 312–318。doi : 10.2174 /157016308786733591。PMID 19075611 。 ↑ Akgün E、Javed MI、Lunzer MM、Powers MD、Sham YY、Watanabe Y、Portoghese PS (2015年11月)。 「 μオピオイド受容 体/ケモカイン受容体 5 ヘテロマー（MOR-CCR5）を標的とした炎症性疼痛および神経因性疼痛の抑制」 。Journal of Medicinal Chemistry。58 ( 21) : 8647– 8657。doi : 10.1021 / acs.jmedchem.5b01245。PMC 5055304。PMID 26451468 。 ↑ Daniels DJ、Lenard NR、Etienne CL、Law PY、Roerig SC、Portoghese PS (2005 年 12 月)。 「マウスにおけるオピオイド誘発性耐性および依存性は 、二価リガンド系列の薬理活性 部位 間 の距離 によって 調節される」 。 米国 科学アカデミー紀要 。102 ( 52 ) : 19208–19213。Bibcode : 2005PNAS..10219208D。doi : 10.1073 / pnas.0506627102。JSTOR 4152590。PMC 1323165。PMID 16365317 。 ↑ Smeester BA、Lunzer MM、Akgün E、Beitz AJ、Portoghese PS (2014年11月)。 「μオピオイド/代謝型グルタミン酸受容体5ヘテロマーを標的とすることで、慢性マウス骨癌モデルにおいて強力な鎮痛作用 が 得 られる 」 。European Journal of Pharmacology。743 ： 48–52。doi ： 10.1016 / j.ejphar.2014.09.008。PMC 4259840。PMID 25239072 。 ↑ Abrusan G 、Marsh JA (2019)。 「リガンド結合部位構造がホモマータンパク質複合体の折り畳み、集合、分解を決定する」 。Journal of Molecular Biology。431 ( 19 ) : 3871–3888。doi : 10.1016 / j.jmb.2019.07.014。PMC 6739599。PMID 31306664 。 ↑ Abrusan G、Marsh JA (2018)。 「リガンド結合部位の構造はタンパク質複合体 の 機能とトポロジー の 進化に影響を与える」 。Cell Reports。22 ( 12 ): 3265–3276。doi : 10.1016 / j.celrep.2018.02.085。PMC 5873459。PMID 29562182 。 ↑ Abrusan G 、 Marsh JA (2019)。 「リガンド結合部位の構造がアロステリックシグナル伝達とタンパク質複合体におけるアロステリーの進化を形成する」 。 分子生物学 と 進化 。36 ( 8 ) : 1711–1727。doi : 10.1093/molbev/ msz093。PMC 6657754。PMID 31004156 。 ↑ Welsch ME、Snyder SA 、Stockwell BR (2010 年6 月 )。 「ライブラリー 設計 と創薬のための特権的足場」 。Current Opinion in Chemical Biology。14 ( 3): 347–61。doi : 10.1016/ j.cbpa.2010.02.018。PMC 2908274。PMID 20303320 。 ↑ Kombarov R、Altieri A、Genis D、Kirpichenok M、Kochubey V、Rakitina N、Titarenko Z (2010年2月)。「BioCores：低分子リード化合物発見のための医薬品/天然物ベースの特権構造モチーフの同定 」 。Molecular Diversity。14 ( 1 ) : 193– 200。doi : 10.1007 / s11030-009-9157-5。PMID 19468851。S2CID 23331540 。
外部リンク BindingDBは、測定されたタンパク質とリガンドの結合親和性に関する公開データベースです。 BioLiPは、リガンドとタンパク質の相互作用に関する包括的なデータベースです。
