アルツハイマー病の生化学

認知症の最も一般的な原因であるアルツハイマー病の生化学は まだ十分に解明されていません。アルツハイマー病(AD)は、異常に折りたたまれたアミロイド ベータ(Aβ) タンパク質が脳内に蓄積することで起こるタンパク質ミスフォールディング疾患であるプロテオパシーであると特定されています。^{[1]アミロイド ベータは、膜}貫通タンパク質であるアミロイド ベータ前駆タンパク質(APP)の異常なタンパク質分解副産物である短いペプチドで、その機能は不明ですが、神経細胞の発達に関与していると考えられています。^[2] プレセニリンは、 APP の処理と分解に関与するタンパク質分解複合体の成分です。^{[3] [4]}

アミロイドβモノマーは可溶性で、溶液中ではβシートとポリプロリンIIヘリックス 二次構造の短い領域を含むが^[5]、膜中では主にαヘリックスである。 ^[6]しかし、十分に高い濃度では、劇的な構造変化を起こし、 βシートを多く含む三次構造を形成し、それが凝集してアミロイド線維を形成する。^[7]これらの線維とAβオリゴマー形態は、老人斑として知られる形成物としてニューロンの外側に沈着する。プラークには、拡散性、緻密性、有芯性または神経炎性プラーク型、および脳アミロイド血管症と呼ばれる脳内の小血管壁のAβ沈着物など、さまざまなタイプがある。^{[8] [9]}

AD は、ニューロンで発現し、通常は細胞骨格内の微小管を安定化させる働きをする微小管関連タンパク質であるタウタンパク質の異常な凝集によるタウオパチーであると考えられています。ほとんどの微小管関連タンパク質と同様に、タウは通常リン酸化によって制御されますが、アルツハイマー病では、過剰リン酸化タウが対になったらせん状のフィラメントとして蓄積し^[10] 、これが今度は神経細胞体内で神経原線維変化として知られる塊に凝集し、アミロイドプラークに関連するジストロフィー性神経突起を形成します。フィラメントの組み立てプロセスについてはほとんどわかっていませんが、パルブリンファミリーのプロリルイソメラーゼタンパク質の枯渇が異常なタウの蓄積を加速することが示されている。^{[11] [12]}

神経炎症も、アルツハイマー病の病理と症状につながる複雑なカスケードに関与しています。かなりの病理学的および臨床的証拠が、血液と脳脊髄液中の炎症誘発性サイトカイン濃度の上昇など、アルツハイマー病に関連する免疫学的変化を文書化しています。^{[13] [14]}これらの変化がアルツハイマー病の原因であるか結果であるかはまだ完全には解明されていませんが、脳内の炎症、特にアミロイド沈着に対する常在ミクログリアの反応性の増加は、アルツハイマー病の発症と進行に関係していると考えられています。^{[15]アルツハイマー病の既知の生化学の多くは}、アルツハイマー病の実験モデルを使用した研究を通じて解明されています。

マクロレベルでは、ADは大脳皮質と特定の皮質下領域におけるニューロンとシナプスの喪失を特徴とする。その結果、側頭葉と頭頂葉、前頭皮質と帯状回の一部の変性を含む、影響を受けた領域の著しい萎縮が引き起こされる。^[16]

アルツハイマー病の脳では、アミロイドプラークと神経原線維変化の両方が顕微鏡ではっきりと見えます。 ^[17]プラークは、ニューロンの外側と周囲に密集した、主に不溶性のタンパク質と細胞物質の沈着物です。神経原線維変化は、神経細胞内に蓄積する不溶性のねじれた繊維です。多くの高齢者はプラークや神経原線維変化を発症しますが、アルツハイマー病患者の脳では、それらがはるかに広範囲に、また脳のさまざまな場所に見られます。^[18]

アルツハイマー病を理解する上で重要なのは、アミロイドβプラークとタウタンパク質のもつれの蓄積につながる生化学的イベントです。酵素セクレターゼの微妙なバランスがアミロイドβの蓄積を制御します。最近、コリン作動性ニューロンの活動とアルファセクレターゼの活動との関連が強調され、^[19]アルツハイマー病患者の脳におけるアミロイドβタンパク質の沈着を阻止することができます。アルツハイマー病は、異常に折りたたまれたアミロイドβタンパク質がAD患者の脳に蓄積することから、タンパク質のミスフォールディング疾患、またはプロテオパシーとして特定されています。 ^[1]異常なアミロイドβの蓄積は、最初に脳脊髄液分析を使用して検出され、その後、陽電子放出断層撮影（PET）を使用して検出されます。^[20]

ADはプリオン病と病態生理学的メカニズムを共有しているが、プリオン病のように自然界では伝染しない。^[21] ADが持つ可能性のある伝染性は、現在は使用されていないドナー由来の治療法による極めてまれな医原性イベントのみに限られている。 ^[22]アミロイドベータ（Aβとも表記）は、膜貫通タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解副産物である短いペプチドであり、その機能は不明であるが、神経細胞の発達に関与していると考えられている。プレセニリンは、 APPの処理と分解に関与するタンパク質分解複合体の成分である。^[4] アミロイドβモノマーは無害ですが、高濃度になると劇的な構造変化を起こし、βシートを多く含む三次構造を形成し、凝集してアミロイド線維を形成します^{[7]。これが}老人斑または神経炎斑と呼ばれる密な形成物としてニューロンの外側に沈着したり、びまん性プラークと呼ばれる低密度の凝集物として沈着したり、時にはアミロイド血管症またはコンゴフィリック血管症と呼ばれるプロセスで脳内の小血管の壁に沈着したりします。

ADは、ニューロンで発現し、通常は細胞骨格内の微小管を安定化させる働きを持つ微小管関連タンパク質であるタウタンパク質の異常な凝集によるタウオパチーであると考えられています。ほとんどの微小管関連タンパク質と同様に、タウは通常リン酸化によって制御されますが、AD患者では、過剰リン酸化タウが対になったらせん状のフィラメントとして蓄積し^[10] 、それが今度は神経細胞体内で神経原線維変化として知られる塊に凝集し、アミロイドプラークに関連するジストロフィー性神経突起となります。

神経伝達物質アセチルコリン（ACh）のレベルが低下します。他の神経伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリン、ソマトスタチンのレベルも低下することがよくあります。抗コリンエステラーゼによるAChの補充は、FDAによって承認された治療法です。受容体からの解離速度が遅い合成アゴニストによってM1-M3タイプのACh受容体を刺激する代替方法が、アルツハイマー病の次世代コリン作動薬として提案されています^[15]。

脳におけるADの肉眼的組織学的特徴は十分に特徴付けられているが、主な原因に関してはいくつかの異なる仮説が提唱されている。最も古い仮説の1つはコリン作動性仮説であり、コリン作動性シグナル伝達の欠乏が疾患の進行を開始することを示唆している。^[23]現在の理論では、細胞内のタウタンパク質のミスフォールディングと細胞外のアミロイドβの凝集の両方が、AD病理につながるカスケードを開始することが確立されている。^{[24] [25]}より 新しい潜在的な仮説は、代謝因子、^[26]血管障害、^[27]および脳内の慢性的な炎症の増加^[28]がADの寄与因子であると提案している。分子の開始に関するアミロイドβ仮説は、今日まで多くの研究者の間で支配的になっている。^[29]アミロイドとタウの仮説は最も広く受け入れられている。

タウが主な原因因子であるという仮説は、アミロイドプラークの沈着がニューロンの喪失とあまり相関しないという観察に基づいて長い間支持されてきた。^[30]神経毒性のメカニズムは、細胞骨格の分解につながる微小管安定化タウタンパク質の喪失に基づいて提案されてきた。^[31]しかし、タウの過剰リン酸化が異常ならせん状フィラメント凝集体の形成に先行するのか、それともそれによって引き起こされるのかについては、コンセンサスが得られていない。^[32]タウ仮説の支持は、同じタンパク質が識別可能に誤って折り畳まれるタウオパチーとして知られる他の疾患の存在からも得られている。 ^[33]しかし、研究者の大多数は、アミロイドが主な原因物質であるという代替仮説を支持している。^[32]

アミロイド仮説が提唱されたのは、アミロイドβの前駆体であるAPPの遺伝子が21番染色体に位置し、余分な遺伝子コピーを持つ21トリソミー（ダウン症候群としてよく知られている）の患者は40歳までにADのような疾患を発症するためである。^{[34] [35]}アミロイド仮説は、成熟した凝集アミロイド線維の細胞毒性を指しており、これは細胞のカルシウムイオン恒常性を破壊し、アポトーシスを誘導する原因となるタンパク質の毒性形態であると考えられている。^{[36]この仮説は、} in vitroでより速く線維を形成することが知られているβアミロイドタンパク質の変異体のレベルが高いことが、マウスモデルでの早期発症およびより大きな認知障害と相関し^[37]、ヒトでのAD診断と相関するという観察によって裏付けられている。^[38]しかし、成熟した線維によるカルシウム流入の誘発メカニズム、または代替の細胞毒性メカニズムの提案は明らかではない。^{[説明が必要]}

アミロイド仮説の最近の変種では、細胞毒性種はアミロイドβの中間のミスフォールド形態であると特定されており、可溶性モノマーでも成熟した凝集ポリマーでもなく、おそらくドーナツ型または星型で中央チャネルを持つオリゴマー種である[ ^39] 。このチャネルは物理的に細胞膜を突き破ってアポトーシスを誘導する可能性がある。^[40]このイオンチャネル仮説は、可溶性で非線維性の Aβ のオリゴマーが膜イオンチャネルを形成し、カルシウムがニューロンに無制限に流入することを許容すると仮定している。^[41]関連する代替案では、ニューロンの樹状突起と軸索に局在する球状オリゴマーが細胞毒性種であると示唆されている。^{[42] [43]}前線維凝集体は膜を破壊できることが示された。^[44]

細胞毒性フィブリル仮説は、医薬品開発の明確な目標を提示している。それは、フィブリル化プロセスの阻害である。リード化合物に関する初期の開発研究の多くは、この阻害に焦点を当ててきた。^{[45] [46] [47]ほとんどの化合物は神経毒性を軽減すると報告されているが、毒性オリゴマー理論は、オリゴマーの組み立ての防止がより重要なプロセスであることを示唆している[48] [49] [50]}か、より良い目標は上流、例えばAPPからアミロイドβへの処理の阻害にあることを示唆している。^[51] 例えば、アポモルフィンは、モリス水迷路の成功率の向上を通じて、記憶機能を大幅に改善することが確認されている。^[48]

可溶性細胞内（o）Aβ42

2つの論文では、可溶性細胞内形態のオリゴマー（o）Aβ42（Aβの一種）がカゼインキナーゼ2を活性化することで、AD（初期段階）の特徴であるシナプス伝達を急性に阻害することが示されている。^{[52] [53]}

収束する証拠は、脳内の持続的な炎症反応がAD病理の中核的な修正特徴であり、AD病因における重要な修正因子である可能性があることを示唆している。^{[54] [55]} AD患者の脳は、炎症シグナル伝達の増加を示すいくつかのマーカーを示している。^{[56] [57] [58]}炎症仮説は、脳内の慢性的に増加した炎症がADの初期段階におけるアミロイドカスケード^[59]の重要な要素であり、ADの後期段階で疾患の重症度を増大させると提唱している。 Aβは健康な脳に存在し、神経損傷からの回復、感染からの保護、および血液脳関門の修復において重要な生理学的機能を果たしているが、^[60] Aβ産生が脳のクリアランス能力を超え始め、ADの進行を開始する仕組みは不明である。 考えられる説明としては、Aβが脳の常在免疫細胞であるミクログリアを活性化させ、サイトカインと呼ばれる炎症誘発性シグナル伝達分子を分泌し、それが他の局所ミクログリアを動員するというものである。^[61]傷害に対する反応として起こる急性ミクログリア活性化は有益であり、ミクログリアが貪食作用によってAβやその他の細胞残骸を除去することを可能にするが、慢性的に活性化したミクログリアはAβ除去の効率が低下する。^[54]このAβ除去能力の低下にもかかわらず、活性化ミクログリアはインターロイキン1βおよび6（IL-6、IL-1β）や腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）などの炎症誘発性サイトカイン、ならびに健康なシナプス機能を阻害し^[62]、最終的に神経細胞死を引き起こす活性酸素種を分泌し続ける。^[63]シナプス機能の喪失とその後の神経細胞死は、ADに関連する認知障害と主要な脳領域の容積減少の原因である。^[64] IL-1B、IL-6、TNF-αはAβオリゴマーのさらなる産生とタウの過剰リン酸化を引き起こし、ミクログリア細胞の継続的な活性化につながり、Aβ産生が増加しAβクリアランスが減少するフィードフォワードメカニズムを作り出し、最終的にAβプラークの形成を引き起こします。^{[65] [66]}

AD発症のコリン作動性仮説は、1976年にピーター・デイヴィスとAJFマロニーによって初めて提唱された。^[67]この仮説は、アルツハイマー病は重要な神経伝達物質であるアセチルコリンの産生不足から始まると主張した。初期の治療研究の多くは、この仮説に基づいており、「コリン作動性核」の修復も含まれていた。細胞置換療法の可能性は、この仮説に基づいて調査された。第一世代の抗アルツハイマー薬はすべてこの仮説に基づいており、アセチルコリンエステラーゼ（アセチルコリンを分解する酵素）を阻害することでアセチルコリンを保持するように作用する。これらの薬は、時には有益ではあるものの、治癒には至っていない。すべてのケースで、病気の症状を治療するだけで、病気を止めたり、回復させたりすることはなかった。これらの結果と他の研究から、アセチルコリン欠乏症は直接の原因ではなく、広範囲にわたる脳組織の損傷の結果であり、損傷が広範囲にわたるため細胞置換療法はおそらく非実用的であるという結論に至った。

最近の発見は、誤って折り畳まれて凝集したタンパク質、アミロイドβとタウの影響に焦点を当てています。タウタンパク質の異常が疾患連鎖を引き起こし、その後、アミロイドβの沈着が疾患を進行させる可能性があります。^[32]

人間の脳は体内で最も代謝が活発な器官の一つであり、大量のブドウ糖を代謝してアデノシン三リン酸（ATP）の形で細胞エネルギーを生産する。^[68]脳は高いエネルギー需要があるにもかかわらず、エネルギー生産のための基質を利用する能力が比較的硬直しており、エネルギー需要のほぼすべてを循環ブドウ糖に依存している。^[69]このブドウ糖への依存は、ブドウ糖の供給が中断された場合、またはブドウ糖を代謝する能力に欠陥が生じた場合、脳を危険にさらす。脳がATPを生産できない場合、シナプスは維持できず、細胞は機能できず、最終的には認知障害につながる。^[69]

画像研究では、アルツハイマー病患者の脳では、認知障害の臨床兆候が現れる前に、病気の早い段階でブドウ糖の利用が減少することが示されています。このブドウ糖代謝の低下は、臨床症状が現れて病気が進行するにつれて悪化します。^{[70] [71]} 研究では、アルツハイマー病患者の脳ブドウ糖代謝は、年齢を合わせた対照群と比較して17%～24%低下していることがわかりました。^[72]その後、多数の画像研究でこの観察結果が確認されています。

アルツハイマー病の脳では、特に後帯状皮質、頭頂葉、側頭葉、前頭葉に異常に低い脳グルコース代謝率が特徴的なパターンとして見られます。これらの脳領域は、記憶と認知のさまざまな側面を制御していると考えられています。この代謝パターンは再現性があり、アルツハイマー病の診断ツールとしても提案されています。さらに、脳グルコース代謝の低下 (DCGM) は、病気が進行した患者のプラーク密度と認知障害と相関しています。^{[72] [73]}

脳グルコース代謝低下（DCGM）は、アポリポタンパク質E遺伝子のイプシロン4変異体（アルツハイマー病の遺伝的危険因子であるAPOE4）のホモ接合体患者など、アルツハイマー病のリスクがある無症状の患者や、遺伝性のアルツハイマー病でも発生するため、脳細胞の喪失による単なる現象ではない可能性がある。^[74] DCGMは他の臨床的および病理学的変化が起こる前に発生するため、アルツハイマー病で観察される肉眼的細胞喪失が原因である可能性は低い。^[69]

認知障害の兆候がない若年成人のAPOE4キャリアを対象とした画像研究では、アルツハイマー病の高齢者と同じ脳領域で脳グルコース代謝の低下（DCGM）が検出されました。^[74]しかし、DCGMはAPOE4キャリアに限定されるものではありません。アルツハイマー病と診断される頃には、DCGMはAPOE3/E4、APOE3/E3、APOE4/E4の遺伝子型で発生します。^[75]したがって、DCGMは病状の代謝バイオマーカーです。 ^[76]

過去10年間でアルツハイマー病と糖尿病の関係が確立されており、糖尿病の特徴的な特徴であるインスリン抵抗性がアルツハイマー病患者の脳でも観察されています。^[77]神経毒性のあるオリゴマーアミロイドβ種は、ニューロン細胞表面のインスリン受容体の発現を低下させ、 ^[78]ニューロンのインスリンシグナル伝達を消失させます。^[77]膜脂質ミクロドメインの形成に関与するニューロンガングリオシドは、アミロイドβ誘導性のニューロン表面からのインスリン受容体の除去を促進することが示唆されています。 ^[79]アルツハイマー病では、オリゴマーアミロイドβ種がTNF-αシグナル伝達を誘発します。^[77] TNF-αによるc-Jun N末端キナーゼの活性化は、ストレス関連キナーゼを活性化し、IRS-1セリンリン酸化をもたらし、その後下流のインスリンシグナル伝達を阻害します。^{[77] [80] [81]}結果として生じるインスリン抵抗性は認知障害の一因となる。したがって、神経細胞のインスリン感受性とシグナル伝達を高めることは、アルツハイマー病を治療するための新たな治療法となる可能性がある。^{[82] [83]}

酸化ストレスは、ADの発症における重要な要因として浮上している。^[84] 活性酸素種（ROS）の過剰産生は、ADにおけるアミロイドβの蓄積と沈着に重要な役割を果たしていると考えられている。 ^[85] AD患者の脳では、核DNAとミトコンドリアDNAの両方で酸化DNA損傷のレベルが上昇しているが、ミトコンドリアDNAのレベルは核DNAの約10倍高い。^[86]老化したミトコンドリアは、ADにおける神経変性 の起源における重要な要因である可能性がある。 ^{[85]通常の老化と初期認知症の間の段階である}軽度認知障害 の人でも、核DNAとミトコンドリア脳DNAの酸化損傷が増加している^[87]（「老化脳」を参照）。自然に発生するDNA 二本鎖切断(DSB) は、主に、活性酸素種の活性、トポイソメラーゼ、熱変動による加水分解など、さまざまなプロセスによって引き起こされる一本鎖切断からヒト細胞で発生します。^[88] ニューロンでは、DSB は記憶形成の生理学的プロセスの一部として、タイプ II トポイソメラーゼによって誘導されます。^[89] AD 患者の 死後ヒト海馬では、DSB がニューロンとアストロサイトの両方に、非 AD 個人よりも高いレベルで存在しています。^[90] AD は、初期段階から海馬と前頭皮質のニューロンとアストロサイトでの DSB の蓄積と関連しています。^[91] DSB は海馬のアミロイドプラークの近くで増加しており、DSB の蓄積における Aβ の潜在的な役割を示唆しています。^[90] DNA二本鎖切断を修復する主なメカニズムは、DNA依存性タンパク質キナーゼ（DNA-PK）複合体を利用する非相同末端結合（NHEJ）である。末端結合活性およびDNA-PK触媒サブユニットのタンパク質レベルは、AD脳では正常脳よりも著しく低い。^[92]

コレステロール仮説は、アミロイド仮説、タウ仮説、そしておそらく炎症仮説を組み合わせたものである。コレステロールは、アミロイドとタウの両方の生成の上流にあることが示されている。^[93]コレステロールはアストロサイトで生成され、ニューロンに輸送され、そこで基質提示と呼ばれるプロセスを通じてアミロイド生成を活性化する。このプロセスにはアポEが必要であった。コレステロールによるタウ生成の調節はあまりよくわかっていないが、コレステロール合成酵素SREBP2をノックアウトすると、タウのリン酸化が減少した。^[94]自然免疫がコレステロール合成を誘発し、細胞がコレステロールを取り込む。^[95]おそらく脳内の細胞は老化とともに死滅し、これが自然免疫を誘発する。炎症仮説を脳内のコレステロール合成に直接結び付けるには、さらなる研究が必要である。

1994年の研究^[96]は、アルツハイマー病におけるイソプレノイドの変化は正常な老化で起こる変化とは異なり、したがってこの病気は早期老化の結果とはみなせないことを示した。加齢に伴い、人間の脳ではドリコールのレベルが徐々に上昇し、ユビキノンのレベルは減少するが、コレステロールとドリキルリン酸の濃度は比較的変化しない。アルツハイマー病では状況が逆転し、ドリコールのレベルは低下し、ユビキノンのレベルは上昇する。ドリキルリン酸の濃度も上昇するが、コレステロールは変化しない。糖の運搬体であるドリキルリン酸の増加は、病気の脳での糖化率の増加と、脂質過酸化などによって引き起こされる酸化ストレスから脳を守ろうとする内因性抗酸化物質 ユビキノンの増加を反映している可能性がある。^[96]ロシアで以前に特定されたロプレンは、アルツハイマー病のラットモデルにおいて神経保護作用を示す。^{[97] [98]}

比較的最近の仮説では、主にげっ歯類の実験に基づいて、アルツハイマー病の発症は大きな細胞外タンパク質であるリーリンの機能低下と関連している。病気が典型的に始まるヒト嗅内皮質におけるリーリンの減少は明らかであるが^[99]、患者の他の脳構造におけるリーリンレベルの代償的増加も報告されている。^[100]重要なのは、リーリンの過剰発現がアルツハイマー病モデルマウス^[101]および τ タンパク質過剰発現マウスの認知能力を回復させることである。^{[102]最近の回路レベルモデルでは、リーリンの枯渇が}エピソード記憶の早期劣化につながるメカニズムが提案され、リーリン仮説の理論的基礎が築かれた。^[103]

2017年のバイオインフォマティクス解析^[104]では、極めて大きなヒト遺伝子が脳内で著しく過剰発現しており、シナプス後構造に関与していることが明らかになった。これらの遺伝子は、細胞接着遺伝子オントロジー（GO）用語でも高度に濃縮されており、染色体の脆弱部位にマッピングされることが多い。^[105]アミロイド前駆体タンパク質（APP）やガンマセクレターゼなどの既知のアルツハイマー病リスク遺伝子産物の大部分、ならびにAPOE受容体およびGWASリスク遺伝子座は、同様の細胞接着メカニズムに関与している。細胞およびシナプス接着の機能不全がアルツハイマー病の発症の中心であり、大きなシナプス接着遺伝子の変異不安定性が、脳の老化における神経伝達の破壊とシナプス喪失の病因的引き金となる可能性があると結論付けられた。典型的な例として、この仮説は、アルツハイマー病の APOE リスク遺伝子座を、その巨大リポタンパク質受容体 LRP1b のシグナル伝達の文脈で説明します。LRP1b は、脳特異的に発現する大きな腫瘍抑制遺伝子であり、不安定な染色体の脆弱部位にもマッピングされます。この大きな遺伝子不安定性仮説は、DNA 損傷メカニズムをアルツハイマー病の病態生理学の中心に据えています。