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| プレセニリン | |||||||||
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 ヒトプレセニリン-1（オレンジ）とそのタンパク質基質の1つであるノッチ（緑）の断片との複合体のクライオ電子顕微鏡構造。2つの触媒部位は青で示されています。PDB : 6IDFからレンダリングされました。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | プレセニリン | ||||||||
| パム | PF01080 | ||||||||
| ファム一族 | CL0130 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | A22 | ||||||||
| TCDB | 1.A.54 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 244 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 4ハイグ | ||||||||
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| プレセニリン 1 (アルツハイマー病 3) | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ＰＳＥＮ１ | ||||||
| 代替記号 | AD3 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5663 | ||||||
| HGNC | 9508 | ||||||
| オミム | 104311 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000021 | ||||||
| ユニプロット | P49768 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.4.23.- | ||||||
| 軌跡 | 第14章 24.3節 | ||||||
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| プレセニリン 2 (アルツハイマー病 4) | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ＰＳＥＮ２ | ||||||
| 代替記号 | 西暦4年 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5664 | ||||||
| HGNC | 9509 | ||||||
| オミム | 600759 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000447 | ||||||
| ユニプロット | P49810 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.4.23.- | ||||||
| 軌跡 | 第1章 q31-q42 | ||||||
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プレセニリンは、ガンマセクレターゼ膜内プロテアーゼタンパク質複合体の触媒サブユニットを構成する、関連する複数回膜貫通タンパク質のファミリーです。これらは、家族性アルツハイマー病の早期発症型を引き起こす変異のスクリーニングで、ピーター・セント・ジョージ・ヒスロップによって初めて特定されました。[2]脊椎動物には、プレセニリン 1 (PS-1) をコードするPSEN1 (ヒトでは染色体 14に存在) と、プレセニリン 2 (PS-2) をコードするPSEN2 (ヒトでは染色体 1に存在) の 2 つのプレセニリン遺伝子があります。 [3]両方の遺伝子は種間で保存されており、ラットとヒトのプレセニリンの間にはほとんど違いがありません。線虫C. elegansには、プレセニリンに似ており、機能的に類似していると思われるsel-12と hop-1 という 2 つの遺伝子があります。[4]
プレセニリンは細胞質ループの1つにあるαヘリックス領域で切断され、大きなN末端フラグメントと小さなC末端フラグメントが生成され、これらが一緒になって機能タンパク質の一部を形成します。[5]プレセニリン1の切断は、エクソン9の喪失を引き起こす変異によって阻止され、機能喪失につながります。プレセニリンは、シナプス前神経伝達物質の放出と長期増強誘導に関与する細胞内Ca 2+の調節に重要な役割を果たします。[6]
構造
プレセニリンは、9つのαヘリックスを持つ膜貫通タンパク質である。クライオ電子顕微鏡法によって組み立てられたγセクレターゼ複合体の構造が解明され、リガンドまたは阻害剤の結合に応じて複合体のプレセニリンサブユニットの構造が著しく立体配座的に柔軟に変化することが明らかになった。[7] [1]プレセニリンは発現後に自己触媒タンパク質分解処理を受け、 6番目と7番目のヘリックスの間の細胞質ループ領域を切断して、大きなN末端フラグメントと小さなC末端フラグメントを生成する。成熟タンパク質では、2つのフラグメントは互いに接触したままである。アスパルチルプロテアーゼ活性に必要な2つの触媒アスパラギン酸活性部位残基は、6番目と7番目のヘリックスに位置する。[8]
プレセニリンの構造と膜トポロジーは、発見当初は議論の的となっていた。PSEN1遺伝子には10個の膜貫通ドメインが含まれると予測されていた。N末端断片の予想されるトポロジーについてはモデルが一致していたが、C末端断片の構造については議論があった。2006年の研究では、細胞膜に挿入される前に切断され、ガンマセクレターゼ複合体に組み立てられる、9回膜貫通トポロジーが示唆された。[9] C末端断片の溶液NMR研究では、膜を貫通する可能性のある3つのヘリックスが示された[5] [10]。一方、古細菌ホモログのX線結晶構造解析研究[11]やヒトガンマセクレターゼ複合体のクライオ電子顕微鏡検査では、9つの膜貫通ヘリックスが示されている。[7] [1]
関数
触媒
プレセニリンは、ガンマセクレターゼ膜内プロテアーゼの触媒成分であり、プレセニリン、ニカストリン、APH-1、およびPEN-2からなる4メンバータンパク質複合体である。そのタンパク質分解活性の基質は非常に広範囲にわたる。その基質は、比較的小さな細胞外領域を持つ疎水性の1回膜貫通ヘリックスである。 [12] [13]これらの基質は、細胞外ドメインの切断に続いて生じる。[13] 100種類を優に超える異なる膜貫通タンパク質がガンマセクレターゼによって処理される。[8]最もよく特徴付けられているガンマセクレターゼの基質は、ノッチ受容体とアミロイド前駆体タンパク質（APP）である。[7] [13]ノッチシグナル伝達経路におけるプレセニリンの役割は発達において重要である。[14] PS1遺伝子をノックアウトしたマウスは、ノッチが破壊されたときに見られるものと同様の発達異常により発達の早い段階で死亡する。[15]プレセニリンが初期発達後にのみ不活性化される条件付きノックアウトマウスでは、ガンマセクレターゼ成分としてのプレセニリンの役割が加齢中のニューロンの生存に重要であるという証拠がある。[14]
組み立てられたガンマセクレターゼ複合体におけるプレセニリン-1とプレセニリン-2の役割には微妙で種特異的な違いがあり、多くの研究でプレセニリン-1が主要な役割を果たしていることが示唆されています。[13]ヒトでは、2つのプレセニリンは細胞内局在が異なり、細胞タイプや組織特異的である可能性もあります。[8]
非触媒
プレセニリンは、カルシウム恒常性、リソソーム酸性化、オートファジー、タンパク質輸送など、他の細胞シグナル伝達プロセスにおいても非触媒的役割を果たしている。[16] [17] [18]ニューロンにおけるカルシウム恒常性におけるタンパク質の役割は、関心の対象となっている。[19]海馬シナプスにおけるプレセニリンの遺伝子不活性化は、これがシータによって引き起こされる長期増強に選択的に影響し、シナプス前部での不活性化は短期可塑性およびシナプス促進を損なうが、シナプス後部では影響しないことが示されている。[6]細胞内Ca 2+放出の調節を伴うプロセスにより、シナプス前終末におけるグルタミン酸の放出も減少した。 [6]これは、「神経変性につながる一般的な収束メカニズムを表す」と示唆されている。[6]
相同遺伝子は、モデル生物である ショウジョウバエや線虫、シロイヌナズナやヒメツリガネゴケなどの植物、粘菌であるキイロ粘菌など、多様な真核生物で同定され、特徴づけられています。[17] [18]これらの機能において、プレセニリンは足場タンパク質としての役割を果たしていると考えられており、タンパク質ファミリーの祖先の役割である可能性が高いと考えられています。[18]
表現と流通
ヒトプレセニリンは両方とも脳内で広く発現している。2つのタンパク質は細胞内局在が異なり、PS1はより広く発現し細胞膜に存在するのに対し、PS2は主に後期エンドソームとリソソームに存在する。[8] [20]
アルツハイマー病との関連
アルツハイマー病のほとんどの症例は遺伝性ではありません。しかし、発症年齢が低く、遺伝的要素が強い症例の小さなサブセットがあります。アルツハイマー病（常染色体優性遺伝）の患者では、プレセニリンタンパク質（PSEN1、PSEN2）またはアミロイド前駆体タンパク質（APP）の変異が見つかります。これらの症例の大部分は、変異したプレセニリン遺伝子を持っています。アルツハイマー病の病気のプロセスの重要な部分は、アミロイドベータ（Aβ）タンパク質の蓄積です。Aβを形成するには、APPは2つの酵素、ベータセクレターゼとガンマセクレターゼによって切断されなければなりません。プレセニリンは、APPの切断を担うガンマセクレターゼのサブコンポーネントです。
ガンマセクレターゼは、タンパク質の小さな領域内のいくつかの点でAPPを切断することができ、その結果、さまざまな長さのAβが生成されます。アルツハイマー病に関連する長さは、40アミノ酸長と42アミノ酸長です。Aβ 42は、Aβ 40よりも脳内で凝集してプラークを形成する可能性が高くなります。プレセニリン変異は、生成されるAβの総量は一定のままですが、Aβ 40と比較して生成されるAβ 42の割合の増加につながります。[21]これは、ガンマセクレターゼに対する変異のさまざまな影響によって発生する可能性があります。[22]
発見
プレセニリン遺伝子は、1995年に家族性アルツハイマー病の症例でみられる変異を用いた連鎖研究を通じて発見された。 [2]同じ頃、線虫Caenorhabditis elegansのプレセニリンホモログであるsel-12が、Notch シグナル伝達に寄与する遺伝子として独立して同定された。[23]これらの遺伝子のタンパク質産物の機能はすぐには明らかではなかったが、その後の研究から、変異がアミロイド形成性の低い Aβ40 よりもAβ 42 の割合が高いことと関連していることが明らかになった。ガンマセクレターゼタンパク質複合体の触媒成分としてのプレセニリンの役割は、2000年代初頭までに確立された。[24] [25]
参考文献
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外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンライン データベース: プレセニリン 1 A22.001 2006-02-15 にWayback Machineでアーカイブ、プレセニリン2 A22.002 [永久リンク切れ ]
- 優性遺伝性アルツハイマー病ネットワーク (DIAN)
- 優性遺伝性アルツハイマー病ネットワーク（DIAN）拡張レジストリ
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるプレセニリン