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| イタガム | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | ITGAM、CD11B、CR3A、MAC-1、MAC1A、MO1A、SLEB6、インテグリンサブユニットアルファM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：120980; MGI : 96607;ホモロジーン: 526;ジーンカード：ITGAM; OMA :ITGAM - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インテグリンαM （ITGAM）は、ヘテロ二量体インテグリンαMβ2（αMβ2 ） 分子を形成するタンパク質サブユニットの1つで、マクロファージ1抗原（Mac-1）または補体受容体3（CR3）としても知られています。[5] ITGAMはCR3A、分化分子クラスター11B（ CD11B ）としても知られています。αMβ2の2番目の鎖は、 CD18として知られる共通のインテグリンβ2サブユニットであり、インテグリンαMβ2はβ2サブファミリー（または白血球）インテグリンに属します。[ 6]
α M β 2 は、単球、顆粒球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞[5]や T 細胞および B 細胞のサブセットなど、自然免疫系に関与する多くの白血球の表面に発現しています。[ 7 ]白血球の接着と遊走を調節することで炎症を媒介し、貪食、細胞媒介性細胞傷害、走化性、細胞活性化などのいくつかの免疫プロセスに関与しています。[5]不活性化補体成分 3b (iC3b)に結合する能力があるため、補体系に関与しています。 [8]インテグリン α M β 2の ITGAM (アルファ) サブユニットは、細胞の接着と拡散を引き起こすことに直接関与していますが、β2 (CD18) サブユニットがなければ細胞遊走を媒介することはできません。[5]
全ゲノム関連研究では、ITGAMの一塩基多型が全身性エリテマトーデスと最も強い関連を示し、rs9888739のTアレルと全身性エリテマトーデスのオッズ比は1.65であった。[9] [10]
組織病理学では、CD11Bに対する抗体を用いた免疫組織化学が、マクロファージやミクログリアの同定によく使用されます。
CD11bの機能
CD11bは白血球表面のインテグリン分子として、血管内皮表面の細胞外マトリックスと細胞内接着分子（ICAM）の成分に結合できるため、血管を介した細胞の移動、接着、移行に重要な役割を果たします。このプロセスは、炎症部位への白血球のリクルートメントにとって重要です。[7]
さらに、CD11bの関与、より正確にはMac-1インテグリン全体の関与を伴う他の重要なプロセスがあります。その1つは、補体成分iC3bによるオプソニン化粒子の貪食です。このようなオプソニン化粒子は、細菌、アポトーシス細胞、さらには免疫複合体である可能性があります。CD11bがiC3bに結合すると、インターロイキン10（IL-10）や腫瘍増殖因子ベータ（TGFβ）などの抗炎症性サイトカインが生成されます。このプロセスは、炎症環境の調節に重要です。[7] [11]
CD11bは、骨リモデリング細胞である破骨細胞の分化にも関与している。Mac-1は破骨細胞前駆細胞で発現しており、破骨細胞形成の負のフィードバックの一部であると思われる。[11] CD11bは、酸化バースト、アポトーシス、フィブリノーゲンの結合など、白血球の他の機能も調節する。 [12]
循環白血球では、CD11bは閉じた構造で発現している。白血球のToll様受容体（TLR）が刺激されると、すぐに活性構造に切り替わる。[7]活性化されると、CD11bは高い親和性でリガンドに結合することができ、例えば、内皮細胞上のICAM-1またはICAM-2分子の結合とそれに続く接着などである。CD11bシグナル伝達は、細胞内のTLRシグナル伝達を妨げることも知られている。TLR刺激は、シグナル伝達因子の一連のリン酸化を介して、 IL -6やIL-1βなどの炎症誘発性サイトカインの産生をもたらし、その1つがNF-κB転写因子である。[13]このシグナル伝達は、実際にはCD11bシグナル伝達によって悪影響を受ける。その結果、 NF-κBの活性化が減少し、前述の炎症誘発性サイトカインの産生が低下する。結論として、CD11bシグナル伝達はTLR刺激後の白血球活性化を負に制御する。 [7] [12] TLRシグナル伝達に加えて、CD11bはB細胞受容体（BCR）シグナル伝達も負に制御し、 T細胞の活性化と樹状細胞の成熟と機能を抑制します。 [7]
CD11bの治療的意義
CD11bの機能に関しては、免疫細胞の調節に重要な役割を果たしていることは明らかです。この調節が破綻すると、炎症性疾患や自己免疫疾患に対する感受性が高まる可能性があります。例としては、全身性エリテマトーデス（SLE）、ループス腎炎、特定の種類の癌などが挙げられます。[12] [14]
全身性エリテマトーデス
ゲノムワイド関連研究により、 CD11bにおける3つの主要な一塩基多型（SNP）が明らかになり、SLE、心血管疾患、ループス腎炎（ SLEに伴って通常起こる合併症）の発症リスクと関連していることが明らかになった。これらのSNPはrs1143679（R77H）、rs1143678（P1146S）、rs1143683（A858V）であり、CD11bがICAM-1およびiC3bに適切に結合する能力が低下し、細胞接着および貪食能が低下する。これらの変異では、 TLR刺激後の炎症性サイトカイン IL-6、IL-1β、および腫瘍壊死因子α（TNFα）の産生を負に制御する能力も低下していることが観察されている。[12]
CD11b は抗炎症作用があるため、 SLEおよびループス腎炎の予防に効果的です。ループス腎炎は、腎臓における免疫複合体の蓄積と腎臓への全体的な免疫浸潤を特徴とし、腎障害を引き起こします。SLE のこの衰弱性合併症は、前述の CD11b の変異に関連しています。ITGAM SNP を持つ患者は、SLEおよびループス腎炎を発症する危険因子の 1 つであるインターフェロン I 型 (IFN-I)の血清レベルが高くなっています。さらに、ITGAM SNPを持つ患者では、 TLR刺激後の他の炎症性サイトカインIL-6、IL-1β、TNFαのレベルが高く、この疾患中に炎症がさらに促進され、組織損傷や免疫複合体の生成が促進されます。[7] [12]
したがって、CD11bはSLEの治療における治療標的となる可能性があります。実際、CD11bを標的とする多くの試みがなされてきました。まず、抗体ベースの治療法はCD11bの場合には効果がないことが証明されました。[15]しかし、小さなアロステリックCD11bアゴニストを使用する他の治療法は、CD11bを活性化することでTLR依存性炎症誘発経路を調節し、腎障害から保護するため、有望なツールであると思われます。[12]
腫瘍
CD11b は、特定の種類の固形腫瘍の管理において強力な役割を果たすようです。今日では癌治療のための多くのツールが存在するにもかかわらず、この病気の複数の要因は依然として難しいトピックです。その 1 つが骨髄由来抑制細胞(MDSC) と腫瘍関連マクロファージ (TAM)です。これらは腫瘍微小環境に存在する骨髄細胞で、抑制特性を持ち、腫瘍の成長を促進します。しかし、 TAM は腫瘍促進特性だけでなく、腫瘍抑制特性も示すことができます。それは刺激に依存します。腫瘍抑制特性には、炎症誘発性サイトカインの産生と抗原提示能力が含まれます。[14]
CD11bアゴニストの使用は腫瘍治療において重要であると思われる。CD11bを活性構造で安定化させるアゴニストは、CD11bの内皮リガンドへの接着を高め、その結果、炎症部位への経内皮移行能力を阻害する。このようなアゴニスト療法は現在開発中であり、有望な候補の1つであるGB1275は現在、2023年初頭に最初の臨床段階にある。このCD11bアゴニストは、抑制性TAMの腫瘍部位への移行を阻害し、抗原提示と炎症性サイトカインの産生の増加を伴う炎症誘発性表現型へのTAMの調節を示す。したがって、より優れた腫瘍抑制が期待される。[14]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000169896 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000030786 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcd ソロフジョフ DA、プラスコタ E、プラウ EF (2005 年 1 月)。 「インテグリンαMβ2の機能におけるαサブユニットとβサブユニットの異なる役割」。生物化学ジャーナル。280 (2): 1336 ～ 1345 年。土井: 10.1074/jbc.M406968200。PMID 15485828。
- ^ Larson RS、Springer TA（1990年4月）。 「白血球インテグリンの構造と機能」。 免疫学的レビュー。114 ：181–217。doi：10.1111/j.1600-065X.1990.tb00565.x。PMID 2196220。S2CID 36709941 。
- ^ abcdefg Khan SQ, Khan I, Gupta V (2018-03-15). 「CD11b活性はループス腎炎の病因を調節する」. Frontiers in Medicine . 5:52 . doi : 10.3389/fmed.2018.00052 . PMC5862812 . PMID29600248 .
- ^ Arnaout MA、Todd RF、Dana N、Melamed J、Schlossman SF、Colten HR (1983 年 7 月)。「単球顆粒球膜糖タンパク質 (Mol) に対するモノクローナル抗体による補体 C3 または免疫グロブリン G 被覆粒子の貪食および C3bi 結合の阻害」。The Journal of Clinical Investigation。72 ( 1 ): 171– 179。doi :10.1172/JCI110955。PMC 1129172。PMID 6874946 。
- ^ Crow MK (2008年2月). 「コラボレーション、遺伝的関連性、およびエリテマトーデス」. The New England Journal of Medicine . 358 (9): 956– 961. doi :10.1056/NEJMe0800096. PMID 18204099.
- ^ Hom G, Graham RR, Modrek B, Taylor KE, Ortmann W, Garnier S, et al. (2008年2月). 「全身性エリテマトーデスとC8orf13-BLKおよびITGAM-ITGAXとの関連」. The New England Journal of Medicine . 358 (9): 900– 909. doi : 10.1056/NEJMoa0707865 . PMID 18204098.
- ^ ab Bednarczyk M, Stege H, Grabbe S, Bros M (2020年2月). 「β2インテグリン-健康と疾患における多機能白血球受容体」. International Journal of Molecular Sciences . 21 (4): 1402. doi : 10.3390/ijms21041402 . PMC 7073085. PMID 32092981 .
- ^ abcdef Villanueva V、Li X、Jimenez V、Faridi HM、Gupta V（2022年7月）。「CD11bアゴニストはループス腎炎の治療に新たなアプローチを提供する」。トランスレーショナル・リサーチ。245：41–54。doi ：10.1016 / j.trsl.2022.03.001。PMC 9167730。PMID 35288363 。
- ^ Fitzgerald KA 、 Kagan JC（2020年3月）。 「 Toll様受容 体と免疫制御」。Cell.180 （6）：1044–1066。doi：10.1016/j.cell.2020.02.041。PMC 9358771。PMID 32164908。
- ^ abc DeNardo DG、Galkin A、Dupont J、Zhou L、Bendell J（2021年8月）。 「 GB1275、ファーストインクラスのCD11bモジュレーター：固形腫瘍における免疫療法の組み合わせの根拠」。Journal for Immunotherapy of Cancer。9（ 8 ）：e003005。doi ：10.1136/ jitc -2021-003005。PMC 8404448。PMID 34452928。
- ^ Kabanov DS、Grachev SV、Prokhorenko IR ( 2020-11-21 )。「CD14、TLR4、またはCD11bに対するモノクローナル抗体：エピトープとアイソタイプ特異性がヒト顆粒球と単球によるROS生成に与える影響」。酸化医学と細胞長寿命。2020：5708692。doi ： 10.1155 /2020/ 5708692。PMC 7700042。PMID 33294123。
さらに読む
- Stewart M、Thiel M、 Hogg N (1995年10月)。「白血球インテグリン」。Current Opinion in Cell Biology 7 ( 5): 690– 696。doi :10.1016/0955-0674(95)80111-1。PMID 8573344 。
- Todd RF、Petty HR (1997 年 5 月)。「ベータ 2 (CD11/CD18) インテグリンは、他の白血球受容体のシグナル伝達パートナーとして機能する」。The Journal of Laboratory and Clinical Medicine。129 ( 5): 492– 498。doi :10.1016/S0022-2143(97)90003-2。PMID 9142045 。
- Schymeinsky J、 Mócsai A、Walzog B (2007 年 8 月)。「β2 インテグリン (CD11/CD18) による好中球活性化: 分子メカニズムと臨床的意義」。血栓症と止血。98 (2): 262– 273。doi :10.1160/th07-02-0156。PMID 17721605。S2CID 41094726 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Integrin+alphaM
- マウスCD抗原チャート
- ヒトCD抗原チャート
- Cell Migration Gateway のリンクを含む ITGAM 情報 (2014-12-11 にWayback Machineでアーカイブ)