オリゴデンドロサイト前駆細胞

通常、出生後の発達期に始まり、OPCは中枢神経系（CNS）全体をミエリン化します。^{[ 34 ]}これらは、移動性の低い前ミエリン化オリゴデンドロサイトに分化し、さらにオリゴデンドロサイトに分化します。^{[ 35 ]}この過程は、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）、プロテオリピドタンパク質（PLP）、またはミエリン関連糖タンパク質（MAG）の発現の出現によって特徴付けられます。 ^{[ 28 ]}生体内での最終分化の後、成熟したオリゴデンドロサイトは軸索を包み込み、ミエリン化します。試験管内では、オリゴデンドロサイトはミエリン様のシートの広範なネットワークを形成します。分化の過程は、形態学的変化と分化の特定の段階に特異的な細胞表面マーカーの両方によって観察できますが、分化のシグナルは不明です。^{[ 36 ]} OPCのさまざまな波は脳の異なる領域をミエリン化する可能性があり、これはOPCの異なる機能的サブポピュレーションが異なる機能を実行することを示唆している。^{[ 37 ]}

OPC からオリゴデンドロサイトへの分化には、細胞骨格タンパク質の大規模な再編成が伴い、最終的に細胞の分岐とラメラの伸長が増加し、オリゴデンドロサイトが複数の軸索をミエリン化できるようになります。^{[ 28 ]}オリゴデンドロサイトの分岐には複数の経路が関与していますが、オリゴデンドロサイトが伸長して複数の軸索を包み込む正確な分子プロセスはまだ完全には解明されていません。^{[ 28 ]}細胞外マトリックスの構成要素であるラミニンは、オリゴデンドロサイトの産生を調節する上で重要な役割を果たしています。ラミニン α2 サブユニットを欠損したマウスでは、脳室下帯 (SVZ)で産生される OPC が少なくなりました。^{[ 38 ]} Dicer1の欠失は正常な脳のミエリン化を阻害します。しかし、miR-7a とOPC 内のmiRNA は、脳の発達中に OPC の産生を促進します。^{[ 39 ]}

OPCがアストロサイトやニューロンに分化する可能性と生体内での関連性については、非常に議論されている。 ^{[ 1 ]} Cre-Lox組換えを介した遺伝子運命マッピングを用いて、いくつかの研究室は、異なるCreドライバーおよびレポーターマウス系統を使用してOPCの運命を報告している。^{[ 40 ]}一般的に、OPCは主にオリゴデンドロサイトを生成し、オリゴデンドロサイトを生成する速度は年齢とともに低下し、灰白質よりも白質で高いと考えられている。成体の脳梁に存在するオリゴデンドロサイトの最大30%は、2か月かけてOPCから新たに生成される。すべてのOPCが最終的にオリゴデンドロサイトを生成し、同時に集団を自己複製するのか、あるいは一部が動物の生涯を通じてOPCのままでオリゴデンドロサイトに分化しないのかは不明である。 ^{[ 41 ]}

OPCは成体になってもアストロサイトに分化する能力を保持している可能性がある。^{[ 42 ] [ 43 ]} NG2-Creマウスを用いた研究では、出生前および周産期の腹側前脳および脊髄の灰白質のOPCは、オリゴデンドロサイトに加えて原形質II型アストロサイトを生成することが示された。しかし、視神経培養からの予測とは異なり、白質のOPCはアストロサイトを生成しない。オリゴデンドロサイト転写因子Olig2がOPCで特異的に欠失すると、領域および年齢依存的にOPCの運命がオリゴデンドロサイトからアストロサイトに切り替わる。^{[ 44 ]}

OPCが皮質ニューロンを生成できることを示唆する研究もある一方で、^{[ 45 ]}他の研究ではこれらの知見を否定している。^{[ 46 ]}特定のOPC集団がニューロンを形成できることが研究で引き続き発見されているため、この問題は未解決である。^{[ 47 ]}結論として、これらの研究は、OPCが通常の条件下では有意な数のニューロンを生成せず、脳室下帯に存在する神経幹細胞とは異なることを示唆している。^{[ 48 ]}

自発的なミエリン修復は、ネコモデルで最初に観察されました。^{[ 49 ]}その後、ヒトのCNS、特に多発性硬化症（MS）の場合にも起こることが発見されました。^{[ 50 ]}自発的なミエリン修復は、形態学的に正常なオリゴデンドロサイトを生じさせず、正常なミエリンよりも軸索径に比べてミエリンが薄いことと関連しています。^{[ 51 ]}しかし、形態学的異常にもかかわらず、再ミエリン化は正常な伝導を回復させます。^{[ 52 ]}さらに、自発的な再ミエリン化は、少なくともMSの場合、まれではないようです。MS病変の研究では、再ミエリン化の平均範囲が47%にも達すると報告されています。^{[ 53 ]}皮質病変の比較研究では、白質病変と比較して皮質で再ミエリン化の割合が高いことが報告されています。^{[ 50 ]}

OPCは成人期にも増殖能力を保持し、成熟したCNSの増殖細胞集団の70～90%を占める。^{[ 6 ] [ 54 ]}発達期および成熟期のCNSにおいて、正常なオリゴデンドロサイト数またはミエリン数の減少が生じるような状況下では、OPCは速やかに増殖を亢進することで反応する。げっ歯類のOPCは、リゾレシチンなどの化学物質によって引き起こされる急性または慢性の病変における脱髄に反応して増殖し、新生細胞は再ミエリン化オリゴデンドロサイトに分化する。^{[ 55 ] [ 56 ]}キレート剤であるクプリゾンも、ラットにおけるこれらの脱髄研究で使用されている。^{[ 57 ]}同様に、脊髄損傷など、ミエリンの喪失を伴う他のタイプの損傷でもOPCの増殖が起こる。^{[ 58 ]}

OPCはミエリン形成オリゴデンドロサイトを生み出す可能性を秘めているにもかかわらず、完全なミエリン再生は臨床的にも慢性実験モデルでもほとんど観察されない。再ミエリン化不全の考えられる原因としては、時間の経過に伴うOPCの枯渇、脱髄病変へのOPCの動員不全、動員されたOPCが成熟オリゴデンドロサイトに分化しないことなどが挙げられる^{[ 58 ]}（^{[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]}でレビューされている）。新鮮なMS病変では、HNK-1+オリゴデンドロサイトのクラスターが観察されており^{[ 62 ]} 、これは好ましい条件下ではOPCが脱髄病変の周囲に拡大し、新しいオリゴデンドロサイトを生成することを示唆している。再ミエリン化が不完全な慢性MS病変では、脱髄軸索に向かって突起を伸ばしたオリゴデンドロサイトが存在する証拠があるが、それらは新しいミエリンを生成できないようである。^{[ 63 ]} OPCがミエリン形成オリゴデンドロサイトに分化するメカニズムは、活発な研究分野である。

もう一つ未解決の疑問は、OPCプールが再髄鞘形成細胞の生成に使用された後、最終的に枯渇するかどうかである。正常なマウス前脳の単離されたOPCのクローン解析によると、成体では、単一のOPCに由来するクローンのほとんどは、オリゴデンドロサイトとOPCの両方を含む不均一な集団、またはOPCのみからなる均一な集団のいずれかで構成されており、成体CNSのOPCは自己複製が可能であり、正常な条件下では枯渇しないことが示唆されている。^{[ 64 ]}しかし、この動態が脱髄病変に応じて変化するかどうかは不明である。

OPCは、特に多発性硬化症などの自己免疫疾患において、免疫応答の調節における重要な役割がますます認識されるようになってきている。^{[ 73 ] [ 74 ]} OPCは、疾患や損傷に対する免疫応答の開始と解決の両方に関与する可能性がある。^{[ 73 ]} OPCは損傷に非常に敏感で、アストロサイトやミクログリアと同様の形態学的活性化を受け、グリア瘢痕形成に寄与する可能性がある。^{[ 75 ]}逆に、OPCはミクログリアの活性化を抑制し、神経細胞死から保護することが示されている。^{[ 76 ]} OPCはまた、ケモカイン、サイトカイン、インターロイキン、その他の関連リガンドや受容体など、多くの免疫関連分子を発現および分泌する。^{[ 77 ]} OPCは、 LRP1経路を介して媒介されるプロセスである貪食によってミエリンの残骸を取り込むことができる。^{[ 78 ] [ 79 ]}さらに、最近の研究では、OPCはMHCクラスIとクラスIIの両方を介して抗原提示細胞として機能し、CD4+ T細胞とCD8+ T細胞の両方を調節できることが示されています。^{[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]}