神経遺伝学

神経遺伝学は、神経系の発達と機能における遺伝子の役割を研究する学問です。神経特性を表現型（すなわち、個体の遺伝的構成の、測定可能か否かを問わず、現れたもの）とみなし、同じ種に属する個体であっても、神経系は必ずしも同一ではないという観察に基づいています。その名の通り、神経科学と遺伝学の両方の研究から要素を取り入れ、特に生物が持つ遺伝暗号がその発現形質にどのように影響するかに焦点を当てています。この遺伝子配列の突然変異は、個体の生活の質に幅広い影響を与える可能性があります。神経疾患、行動、人格はすべて、神経遺伝学の文脈で研究されています。神経遺伝学の分野は、20世紀半ばから後半にかけて、利用可能な技術の進歩に密接に追随しながら発展してきました。現在、神経遺伝学は、最先端の技術を用いた多くの研究の中心となっています。

神経遺伝学の分野は、分子生物学、遺伝学の進歩と、遺伝子、行動、脳、神経疾患の関連性を理解したいという願望から生まれた。この分野は、神経遺伝学の父とみなされているシーモア・ベンザーの研究を通じて、1960年代に拡大し始めた。 ^{[ 1 ]}

ショウジョウバエを用いた彼の先駆的な研究は、概日リズムと遺伝子の関連性を解明するのに役立ち、他の行動特性に関するさらなる研究につながった。彼はまた、ヒトの神経疾患を抑制する方法を発見しようと、ショウジョウバエの神経変性に関する研究も開始した。彼が用いた多くの技術と彼が導き出した結論は、この分野を前進させる原動力となった。^{[ 2 ]}

初期の分析は、家系のLOD (対数オッズ) スコアなどのプロセスによる統計的解釈や、表現型とIBD (同一祖先由来) 構成を調べる罹患同胞ペアなどの他の観察方法に依存していました。アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)など、初期に研究された多くの疾患は、今日でも多くの研究の中心となっています。^{[ 3 ]} 1980 年代後半までに、組換え DNA技術や逆遺伝学などの遺伝学の新たな進歩により、 DNA 多型をより広く使用して、DNA と遺伝子欠陥の連鎖をテストすることが可能になりました。このプロセスは、連鎖解析と呼ばれることもあります。^{[ 4 ] [ 5 ]} 1990 年代までに、絶えず進歩する技術により、遺伝子分析がより実現可能で利用しやすくなりました。この 10 年間には、神経疾患に関連して遺伝子が果たす特定の役割を特定することが著しく増加しました。脆弱X症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、ALSなどにおいて進歩が見られたが、これらに限定されない。 ^{[ 6 ]}

単純な疾患や障害の遺伝的基盤は正確に特定されているが、より複雑な神経疾患の遺伝的背景は依然として継続的な研究の対象となっている。ゲノムワイド関連解析（GWAS）などの新たな開発により、膨大な新しいリソースが利用可能になった。この新しい情報により、ヒト集団内の遺伝的変異と、おそらく関連する疾患をより容易に識別できるようになった。^{[ 7 ]}神経変性疾患は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの例がある神経疾患のより一般的なサブセットである。現在、神経変性疾患の進行を実際に逆転させる有効な治療法は存在しないが、神経遺伝学は原因となる関連性をもたらす可能性のある分野として台頭しつつある。関連性の発見は、脳の変性を逆転させる可能性のある治療薬につながる可能性がある。^{[ 8 ]}

神経疾患の種類：神経疾患  には、遺伝様式や生物学的メカニズムに関与する多くの遺伝子が関連しています。これらの疾患は、遺伝による単一遺伝子疾患から、環境要因の影響を受ける多遺伝子疾患まで多岐にわたります。

主要カテゴリ：

1. 単一遺伝子性神経疾患 -これらは単一遺伝子の変異であり、常染色体優性、劣性、X連鎖などのメンデル遺伝パターンに密接に従います。これらはより予測可能な診断または遺伝です。   ^{[ 9 ]}

突然変異の例としては、以下のようなものがあります。

• てんかんを引き起こすSCN1A変異^{[ 11 ]}
• ハンチントン病の原因となるタンパク質を生成するHTT遺伝子
• SMN1遺伝子は脊髄性筋萎縮症を引き起こす
• PMP22、MFN2、およびGJB1はすべてシャルコー・マリー・トゥース病を引き起こします^{[ 12 ]}

メカニズム：突然変異は、機能の喪失または獲得によって生じ、タンパク質の活性の変化につながる。

遺伝パターン：遺伝パターンは疾患によって異なります。

2．多遺伝子性神経疾患 ―これらの変異は、多くの遺伝子が複合的に作用し、環境要因も加わることで引き起こされます。発症は予測不可能であり、明確なメンデルの法則には従いません。

多遺伝子性リスク疾患の例：  

• アルツハイマー病には、^APOE ε4 [ ^{13 ]}のコピーが 1 つまたは 2 つ含まれており、これはこの疾患の最も強力な遺伝子因子であり、この疾患を発症する可能性を高めます。TREM2 ^{[ 13 ]}などの他の遺伝子もリスクを高める可能性があります。対立遺伝子単独では直接疾患を引き起こすわけではありませんが、組み合わさると、それらの効果が相互作用し、脳機能に影響を与えることでリスクを高めます。これらは多遺伝子性であり、リスクは環境因子やエピジェネティック因子に加えて、複数の遺伝子の相加的または相互作用的な影響によって形成されます。^{[ 13 ]}

メカニズム：リスク遺伝子、環境がそれらに及ぼす影響、それらの影響を変化させる他の遺伝子、そしてなぜある人は病気になり、他の人はならないのか。^{[ 14 ] [ 15 ]}

遺伝パターン：遺伝は複数の遺伝子の影響を受ける。^{[ 14 ]}

3. 神経発達障害- これらの障害は脳の発達中に現れ、多くの場合、神経細胞の成長に影響を与える突然変異が原因です。^{[ 16 ]}

神経発達障害の例：

• MEC2は、主に女児に見られる運動機能と認知機能に影響を与える遺伝性疾患である。^{[ 16 ]}

メカニズム：突然変異は脳の形成、ニューロン、成長、およびコミュニケーションを阻害する。^{[ 16 ]}

遺伝パターン：多くの場合、散発性または多因子遺伝である。^{[ 16 ]}

4. ミトコンドリアおよび代謝障害- この種の突然変異または障害は、細胞がエネルギーを生成する方法に影響を与えます。^{[ 17 ]}

ミトコンドリア疾患の例：

• POLGは、血流中の感染症や毒素などと同様にミトコンドリア脳症を引き起こす遺伝子変異である。 ^{[ 17 ]}

メカニズム：ミトコンドリアDNAまたは核DNAの変異がエネルギー産生を阻害する。^{[ 17 ]}

遺伝パターン：ミトコンドリア疾患はミトコンドリアDNAを介して母方から遺伝するが、代謝疾患は通常常染色体劣性遺伝である。^{[ 17 ]}

5. 運動障害と運動失調症- 協調運動と運動制御に影響を与える遺伝性疾患。^{[ 18 ]}

運動障害および運動失調症の例：

• TMEM240の変異は脊髄小脳失調症（SCA21）を引き起こす。^{[ 19 ]}

メカニズム：小脳と運動経路に影響を与える遺伝子が抑制される。 ^{[ 18 ]}

遺伝パターン：遺伝は様々で、優性、劣性、X連鎖の場合がある。^{[ 18 ]}

6.末梢神経障害-腕、脚、足の神経損傷から構成される。^{[ 9 ]}

末梢神経障害の例：

• PMP22の重複はシャルコー・マリー・トゥース病を引き起こす。^{[ 9 ]}

メカニズム：この変異は末梢神経のミエリンに影響を与える。 ^{[ 9 ]}

遺伝パターン：常染色体優性または常染色体劣性。^{[ 9 ]}

神経遺伝学のさらなる研究で最も顕著な成果の1つは、神経疾患との関連を示す遺伝子座に関する知識の増大です。以下の表は、米国における有病率に基づいて、特定の神経疾患に関与することが特定された特定の遺伝子座の例を示しています。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

分子生物学技術の進歩と全種ゲノムプロジェクトにより、個人の全ゲノムをマッピングすることが可能になった。個人の性格は主に遺伝的要因によるものか環境的要因によるものかは、長年議論の的となってきた。^{[ 39 ] [ 40 ]}神経遺伝学分野の進歩のおかげで、研究者たちは遺伝子をマッピングし、さまざまな性格特性と関連付けることで、この問題に取り組み始めている。^{[ 39 ]}単一の遺伝子の存在が、ある行動様式を他の行動様式よりも示すことを示唆する証拠はほとんど、あるいは全くない。むしろ、特定の遺伝子を持つことで、この種の行動を示す傾向が強くなる可能性がある。遺伝的に影響を受ける行動のほとんどは、神経伝達物質レベルなどの他の神経学的調節因子に加えて、多くの遺伝子内の多くの変異の影響によるものであることが明らかになりつつある。多くの行動特性が何世代にもわたって種を超えて保存されてきたため、研究者はマウスやラットなどの動物だけでなく、ショウジョウバエ、線虫、ゼブラフィッシュ^{[ 31 ] [ 32 ]}も使用して、行動と相関する特定の遺伝子を特定し、それらをヒトの遺伝子と照合しようと試みている^{[ 41 ] 。}

侵略

個人の遺伝子が攻撃性や攻撃性の制御レベルにどのような影響を与えるかについての研究も行われている。^{[ 42 ]}

動物界全体を通して、攻撃性のさまざまなスタイル、タイプ、レベルが観察され、科学者たちは、この特定の行動特性を保存してきた遺伝的寄与があるかもしれないと考えている。^{[ 43 ]}実際、一部の種では、さまざまなレベルの攻撃性が、より高いレベルのダーウィン的適応度と直接相関していることが示されている。^{[ 44 ]}

遺伝子が脳や中枢神経系の形成に及ぼす影響については、多くの研究が行われてきました。以下のWikiリンクが参考になるかもしれません。

• 神経発達
• 神経新生
• 脳
• 神経管

中枢神経系の形成と発達に関与する遺伝子やタンパク質は数多くあり、その多くは前述のリンクで確認できます。特に重要なのは、BMP、BMP阻害因子、SHHをコードする遺伝子です。発生初期に発現するBMPは、腹側外胚葉からの表皮細胞の分化に関与します。NOGやCHRDなどのBMP阻害因子は、背側で外胚葉細胞が将来の神経組織へと分化することを促進します。これらの遺伝子のいずれかが不適切に制御されると、適切な形成と分化は起こりません。BMPは、神経管形成後に起こるパターン形成においても非常に重要な役割を果たします。神経管の細胞はBMPとShhシグナル伝達に対して段階的な応答を示すため、これらの経路は前神経細胞の運命を決定するために競合します。 BMPは前神経細胞の背側分化を促進して感覚ニューロンに、Shhは腹側分化を促進して運動ニューロンに分化させる。神経の運命と適切な発達を決定するのに役立つ他の多くの遺伝子には、RELN、SOX9、WNT、NotchおよびDeltaコード遺伝子、HOX 、 CDH1やCDH2などのさまざまなカドヘリンコード遺伝子が含まれる。^{[ 45 ]}

近年の研究により、脳内の遺伝子発現レベルはライフサイクルのさまざまな時期に劇的に変化することが示されています。たとえば、胎児期の発達中は脳内のmRNA量（遺伝子発現の指標）が非常に高く、出生後まもなく著しく低下します。ライフサイクルの中で、これほど発現が高いのは他に50～70歳の中年期から老年期のみです。胎児期の発現増加は脳組織の急速な成長と形成によって説明できますが、老年期の発現急増の理由は依然として研究中のテーマです。^{[ 46 ]}

エピジェネティクスは、DNA配列自体を変えることなく遺伝子の発現に影響を与えるため、神経遺伝学において重要なツールです。DNAメチル化やヒストン修飾などのメカニズムは、遺伝子活性を調節します。これにより、シナプス可塑性や神経分化、記憶形成が形作られます。^{[ 47 ]}ストレスや環境毒素への曝露は、遺伝子発現パターンに長期的な変化をもたらし、うつ病や不安症の一因となる可能性があります。^{[ 48 ]}研究により、エピジェネティック修飾は子孫に受け継がれることが示されており、幼少期の環境が脳の発達に多世代にわたる影響を与えることが分かります。エピジェネティック制御を理解することで、遺伝子と環境がどのように協力して神経系の構造を形成するかについて貴重な洞察が得られます。

遺伝子と環境の相互作用は、同じ遺伝子構成を持つ個人が行動や神経学的結果に違いを示す理由を説明する上で中心的な役割を果たします。遺伝子変異は、精神疾患の経過を決定づける環境リスク要因と保護要因に対する脆弱性を高める可能性があります。セロトニントランスポーター遺伝子の特定の変異を持つ個人は、うつ病や慢性ストレスに対する脆弱性があります。^{[ 49 ]}動物実験では、母性ケアの変動がエピジェネティック修飾を介してストレス反応遺伝子に影響を与えることが示されています。^{[ 50 ]}事実は、遺伝的素因理論と環境との動的な相互作用を支持しています。これは時間の経過とともに脳の発達に影響を与えます。行動遺伝学の研究は、環境と遺伝が認知、感情、精神病理の変動の原因に等しく寄与していることを示し続けています。^{[ 51 ]}

神経遺伝学は急速に拡大・成長している分野です。現在の研究分野は非常に多様です。ある分野では、分子プロセスや特定のタンパク質の機能、多くの場合、細胞シグナル伝達や神経伝達物質の放出、細胞の発達と修復、あるいは神経可塑性といった現象を扱っています。行動や認知に関する研究分野も拡大を続け、原因となる遺伝的要因の特定に努めています。神経遺伝学分野の拡大に伴い、特定の神経疾患や表現型に対する理解が深まり、遺伝子変異との直接的な相関関係が明らかになってきています。てんかん、脳奇形、知的障害などの重篤な疾患では、60%のケースで単一の遺伝子または原因が特定されています。しかし、知的障害が軽度であるほど、特定の遺伝的原因が特定される可能性は低くなります。例えば、自閉症は特定の変異遺伝子と関連付けられるのはわずか15～20%のケースに過ぎず、最も軽度の知的障害では、遺伝的要因が原因とされるのは5%未満です。神経遺伝学の研究は、特定の遺伝子座の変異が有害な表現型とそれに伴う疾患に関連しているという点で、いくつかの有望な結果をもたらしています。たとえば、DCX遺伝子座のフレームシフト変異またはミスセンス変異は、滑脳症としても知られる神経細胞移動障害を引き起こします。別の例として、ROBO3遺伝子では、変異によって軸索の長さが変化し、神経接続に悪影響を及ぼします。この遺伝子の変異には、進行性脊柱側弯症を伴う水平眼球運動麻痺（HGPPS）が伴います。^{[ 52 ]}これらは、神経遺伝学分野の現在の研究が達成したことのほんの一例です。^{[ 53 ]}神経遺伝学の進歩は、神経疾患および精神疾患の診断と治療を変革しました。新たな遺伝子検査技術と分子診断は、疾患メカニズムの特定、個別化治療の指針、治療反応の予測にますます使用されています。^{[ 54 ]}

神経遺伝学の分野が行動や臨床の領域に拡大するにつれて、プライバシー、同意、差別、遺伝子改変の全体的な影響に関する疑問が生じる。^{[ 58 ]}

神経遺伝学の倫理的枠組みは、生命倫理、神経科学、法律、公共政策の視点を統合し続けている。^{[ 65 ]} 遺伝子技術の進化に伴い、イノベーションと人権尊重のバランスを取るためには、継続的な公開対話と透明性のある監視が必要となるだろう。^{[ 66 ]}

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