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| エイリアス | TACR1、NK1R、NKIR、SPR、TAC1R、タキキニン受容体 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 162323; MGI : 98475;ホモロジーン: 20288;ジーンカード：TACR1; OMA :TACR1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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タキキニン受容体1（TACR1 ）は、ニューロキニン1受容体（NK1R）またはサブスタンスP受容体（SPR）としても知られ、中枢神経系と末梢神経系に存在するGタンパク質共役受容体です。この受容体の内因性リガンドはサブスタンスPですが、他のタキキニンにもある程度の親和性があります。このタンパク質はTACR1遺伝子の産物です。[5]
構造
タキキニンは、Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2というアミノ酸配列を持つ疎水性C末端領域を共有する神経ペプチドのファミリーです。ここで、Xは芳香族またはβ分岐脂肪族のいずれかの疎水性残基を表します。N末端領域は、異なるタキキニン間で異なります。[6] [7] [8]タキキニンという用語は、平滑筋のペプチドによって引き起こされる作用の急速な発現に由来しています。[8]
サブスタンスP（SP）は、タキキニンファミリーの中で最も研究が進み、最も強力なメンバーです。これは、アミノ酸配列Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2を持つ11価ペプチドです。[6] SPは3つのタキキニン受容体すべてに結合しますが、NK 1受容体に最も強く結合します。[7]
タキキニンNK 1受容体は407アミノ酸残基から構成され、分子量は58,000である。[6] [9] NK 1受容体は他のタキキニン受容体と同様に、 3つの細胞外ループと3つの細胞内ループ、アミノ末端、および細胞質カルボキシ末端を備えた7つの疎水性膜貫通（TM）ドメインから構成される。ループには機能部位があり、ジスルフィド架橋用の2つのシステイン、アレスチンとの結合を担うAsp - Arg - Tyr 、およびGタンパク質と相互作用するLys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Argが含まれる。[10] [9]サブスタンスPおよびその他のアゴニストとアンタゴニストの結合部位は、2番目と3番目の膜貫通ドメインの間にある。 NK-1受容体はヒト染色体2番上に存在し、細胞質受容体として細胞表面に位置しています。[11]
関数
SPのNK1受容体への結合は、ストレス信号や痛みの伝達、平滑筋の収縮、炎症に関連している。[12] NK1受容体拮抗薬は、片頭痛、嘔吐、精神疾患でも研究されている。実際、アプレピタントは、不安やうつ病の多くの病態生理学的モデルで効果があることが証明されている。[13] NK1受容体系が関与するその他の疾患には、喘息、関節リウマチ、胃腸障害などがある。[14]
組織分布
NK1受容体は中枢神経系と末梢神経系の両方に存在し、ニューロン、脳幹、血管内皮細胞、筋肉、消化管、泌尿生殖器、肺組織、甲状腺、さまざまな種類の免疫細胞に存在します。[ 10] [15] [8] [9]
作用機序
SPはニューロンによって合成され、シナプス小胞に輸送されます。SPの放出はカルシウム依存性メカニズムの脱分極作用によって達成されます。[6] NK1受容体が刺激されると、さまざまなセカンドメッセンジャーが生成され、細胞の興奮性と機能を制御するさまざまなエフェクターメカニズムが起動します。
明確に定義された独立したセカンドメッセンジャーシステムが 3 つあります。
- ホスホリパーゼ Cを介した刺激により、ホスファチジルイノシトールの代謝と細胞内外の両方からの Ca 動員が促進されます。
- ホスホリパーゼA2を介したアラキドン酸の動員。
- アデニル酸シクラーゼの刺激によるcAMPの蓄積。 [16]
SP はマクロファージでインターロイキン-1 (IL-1) の産生を誘発し、好中球を感作し、ネコの脳の黒質領域でドーパミン放出を促進することも報告されている。脊髄ニューロンからは、SP はアセチルコリン、ヒスタミン、GABAなどの神経伝達物質の放出を引き起こすことが知られている。また、カテコールアミンを分泌し、血圧と高血圧の調節に役割を果たす。同様に、SP はN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体に結合し、カルシウムイオンの流入による興奮を引き起こし、さらに一酸化窒素を放出することが知られている。カエルの研究では、SP はアラキドン酸経路によってプロスタグランジンE2とプロスタサイクリンの放出を誘発し、コルチコステロイドの産出量の増加につながることがわかっている。[8]
臨床的意義
併用療法では、NK 1受容体拮抗薬は、NK 1受容体拮抗薬を使用しない薬物療法よりも、遅延性嘔吐および術後嘔吐をよりよく抑制するようです。NK 1受容体拮抗薬は、確立された5-HT 3拮抗薬治療よりも広範囲の嘔吐刺激に対する反応をブロックします。[14] CP-99994 などの中枢作用性 NK 1受容体拮抗薬は、中枢メカニズムを介して作用する 2 つの化合物であるアポモルフィンとロペリミジンによって誘発される嘔吐を抑制することが報告されています。[15]
この受容体は、特に鎮痛剤や抗うつ剤の候補として魅力的な薬物 ターゲットと考えられています。[17] [18]また、アルコール依存症やオピオイド依存症の治療薬としても期待されています。[19]さらに、双極性障害の病因候補としても特定されています。[20]最後に、NK1R拮抗薬は、新しい制吐剤[21]や睡眠薬としての役割も持つ可能性があります。[22] [23]
ニューロキニン受容体1（NK-1R）も癌の進行に重要な役割を果たしている。NK-1Rは様々な癌種で過剰発現しており、サブスタンスP（SP）によって活性化される。[24] [25]この活性化は、アポトーシスを阻害しながら、腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤を促進する。[25] [26] SP/NK-1Rシステムは、血管新生、慢性炎症、ワールブルク効果に関与しており、これらはすべて腫瘍の成長に寄与している。[24] [25]アプレピタントなどのNK-1R拮抗薬は、腫瘍の成長を阻害し、アポトーシスを誘導し、転移を阻害することで、潜在的な抗癌治療薬として有望であることがわかっている。[25] [27]腫瘍におけるNK-1Rの過剰発現は、予後バイオマーカーとしても機能する可能性がある。[25]
リガンド
現在、NK 1に対する選択的リガンドが多数利用可能であり、そのうちのいくつかは制吐剤として臨床使用されています。
アゴニスト
- GR-73632 - 強力かつ選択的なアゴニスト、EC 50 2nM、5アミノ酸ポリペプチド鎖。CAS# 133156-06-6
敵対者
参照
参考文献
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- PDBe-KBのUniProt : P25103 (Substance-P 受容体)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。