止まらない衰退

ノンストップ分解 (NSD)は、 mRNA 監視の細胞メカニズムであり、終止コドンを欠くmRNA分子を検出し、これらの mRNA の翻訳を阻止します。ノンストップ分解経路は、mRNA の3' 末端に到達したリボソームを放出し、mRNA をエクソソーム複合体、または細菌内のRNase Rに誘導して選択的に分解します。^[1]^[2]ナンセンス介在分解(NMD)とは対照的に、ポリペプチドはリボソームから放出されないため、NSD は NMD とは異なる mRNA 分解因子に関与していると思われます。^[3]

止まらない衰退

ノンストップ分解 (NSD) は、適切な終止コドンを含まない異常な mRNA 転写産物を識別して分解する細胞経路です。終止コドンは、タンパク質の合成を終了させる信号を送るメッセンジャー RNA 内の信号です。異常な転写産物は、リボソームが mRNA の 3' 末端のポリ A テールに翻訳されるときに、翻訳中に識別されます。点突然変異によって正常な終止コドンが損傷すると、ノンストップ転写産物が発生する可能性があります。さらに、一部の転写イベントは、特定の状態では遺伝子発現を低レベルで維持する可能性が高くなります。

NSD 経路は、mRNA の 3' 末端で停止しているリボソームを放出し、mRNA を真核生物のエクソソーム複合体または細菌の RNase R に向けます。適切な場所に向けられた後、転写物は分解されます。NSD メカニズムには、RNA エキソソームと Ski 複合体 (Ski2p ヘリカーゼと (特に) Ski7p を含む多タンパク質構造) の相互作用が必要です。これらのタンパク質の組み合わせとそれに続く複合体形成により、異常な mRNA の分解が活性化されます。Ski7p は、mRNA ポリ (A) テールの 3' 末端で停止しているリボソームに結合し、エクソソームをリクルートして異常な mRNA を分解すると考えられています。しかし、哺乳類細胞では、Ski7p は見つからず、NSD メカニズム自体の存在さえ比較的不明瞭なままでした。 HBS1L の短いスプライシングアイソフォーム (HBS1LV3) は、エクソソームと SKI 複合体を結びつける、長年探し求められていた Ski7p のヒトホモログであることがわかりました。最近、NSD は、わずかに異なるシステムではあるものの、哺乳類細胞でも発生することが報告されました。哺乳類では、Ski7 が存在しないことから、GTPase Hbs1 とその結合パートナーである Dom34 が、分解の潜在的な調節因子であることが確認されました。Hbs1/Dom34 は一緒に、誤って調節された mRNA の 3' 末端に結合することができ、機能不全または不活性なリボソームの解離を促進して、翻訳プロセスを再開します。さらに、Hbs1/Dom34 複合体がリボソームを解離してリサイクルすると、エクソソーム/Ski 複合体をリクルートすることも示されています。

リボソームの解放

細菌では、高度に保存されたメカニズムであるトランストランスレーションが、ノンストップRNAの蓄積に対する直接的な対抗手段として機能し、分解を誘導して誤調節されたリボソームを解放します。もともと大腸菌で発見されたトランストランスレーションのプロセスは、転移メッセンジャーRNA（tmRNA）と補因子タンパク質SmpBとの相互作用によって可能になり、これにより、停止したリボソームへのtmRNAの安定した結合が可能になります。^[4] 現在のtmRNAモデルでは、tmRNAとSmpBが相互作用してtRNAを模倣するとされています。SmpBタンパク質は停止ポイントを認識し、tmRNAがリボソームA部位に結合するように指示します。^[4]結合すると、SmpBは荷電アラニンの供与を通じて、不適切に機能しているポリペプチド鎖とのペプチド転移反応に関与します。^[4] このプロセスを通じて、停止した欠陥のあるmRNA配列は、mRNAのC末端に11アミノ酸タグを追加するためのコードであるSmpB RNA配列に置き換えられ、分解が促進されます。^[4] RNAの修飾された部分はアミノ酸タグとともに翻訳され、不完全な特性を示し、細胞内プロテアーゼがこれらの有害なタンパク質断片を除去するように警告して許可し、損傷したmRNA上の停止したリボソームが機能を再開します。^[4]

mRNA分解

多くの酵素やタンパク質が、mRNAの分解に関与しています。例えば、大腸菌には、 RNase II、PNPase、RNase Rの3つの酵素があります。^[3]^RNase Rは、欠陥のあるmRNAを分解するために利用される3'-5'エキソリボヌクレアーゼです。 [5] RNase Rには、N末端の推定ヘリックスターンヘリックス（HTH）ドメインとC末端のリジン（Kリッチ）ドメインの2つの構造ドメインがあります。^[6]これら2つのドメインはRNase Rに特有であり、タンパク質の選択性と特異性の決定要因であると考えられています。^[7] KリッチドメインがノンストップmRNAの分解に関与しているという証拠が示されています。^[6]これらのドメインは他のRNaseには存在しません。RNase IIとRNase RはどちらもRNRファミリーのメンバーであり、一次配列とドメイン構造において注目すべき類似性を共有しています。^[2]しかし、RNase RはmRNAを効率的に分解する能力があるのに対し、RNase IIは分解プロセスの効率が低い。それにもかかわらず、RNase RによるmRNAの分解の具体的なメカニズムは謎のままである。^[5]

参考文献

^ Vasudevan; Peltz, SW; Wilusz, CJ; et al. (2002). 「ノンストップ崩壊 - 新しいmRNA監視経路」BioEssays . 24 (9): 785–8. doi :10.1002/bies.10153. PMID 12210514.
^ ab Venkataraman, K; Guja, KE; Garcia-Diaz, M; Karzai, AW (2014). 「ノンストップ mRNA 分解: トランス翻訳を介したリボソーム救出の特別な特性」. Frontiers in Microbiology . 5:93 . doi : 10.3389/fmicb.2014.00093 . PMC 3949413. PMID 24653719 .
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^ ab Alberts, Bruce (2002).細胞の分子生物学第4版. ニューヨーク: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3。
^ ab Vasudevan, Shobha; Peltz, Stuart W.; Wilusz, Carol J. (2002 年 9 月). 「ノンストップ崩壊 - 新しい mRNA 監視経路」. BioEssays . 24 (9): 785–788. doi :10.1002/bies.10153. ISSN 0265-9247. PMID 12210514.
^ ゲー、ジユン;メータ、プリーティ。リチャーズ、ジェイミー。ワリ・カルザイ、A. (2010 年 9 月 27 日)。「ノンストップのmRNA分解はリボソームで始まる」。分子微生物学。78 (5): 1159–1170。土井：10.1111/j.1365-2958.2010.07396.x。PMC 3056498。PMID 21091502。

外部リンク

酵母mRNAの分解

[1] Vasudevan; Peltz, SW; Wilusz, CJ; et al. (2002). 「ノンストップ崩壊 - 新しいmRNA監視経路」BioEssays . 24 (9): 785–8. doi :10.1002/bies.10153. PMID 12210514.

[:0-2] Venkataraman, K; Guja, KE; Garcia-Diaz, M; Karzai, AW (2014). 「ノンストップ mRNA 分解: トランス翻訳を介したリボソーム救出の特別な特性」. Frontiers in Microbiology . 5:93 . doi : 10.3389/fmicb.2014.00093 . PMC 3949413. PMID 24653719 .

[:3-3] Wu, X; Brewer, G (2012). 「哺乳類細胞におけるmRNA安定性の調節：2.0」。Gene . 500 (1): 10–21. doi :10.1016/j.gene.2012.03.021. PMC 3340483 . PMID 22452843.

[:1-4] Karzai, A. Wali; Roche, Eric D.; Sauer, Robert T.; (2000). 「タンパク質タグ付け、指向性分解、リボソーム救済のためのSsrA-SmpBシステム」Nature, Structural Biology. 7: 449-455.

[:2-5] Alberts, Bruce (2002).細胞の分子生物学第4版. ニューヨーク: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3。

[:4-6] Vasudevan, Shobha; Peltz, Stuart W.; Wilusz, Carol J. (2002 年 9 月). 「ノンストップ崩壊 - 新しい mRNA 監視経路」. BioEssays . 24 (9): 785–788. doi :10.1002/bies.10153. ISSN 0265-9247. PMID 12210514.

[7] ゲー、ジユン;メータ、プリーティ。リチャーズ、ジェイミー。ワリ・カルザイ、A. (2010 年 9 月 27 日)。「ノンストップのmRNA分解はリボソームで始まる」。分子微生物学。78 (5): 1159–1170。土井：10.1111/j.1365-2958.2010.07396.x。PMC 3056498。PMID 21091502。