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| ＺＢＰ１ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ZBP1、C20orf183、DAI、DLM-1、DLM1、Z-DNA結合タンパク質1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606750; MGI : 1927449;ホモロジーン: 10972;ジーンカード：ZBP1; OMA :ZBP1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Z-DNA結合タンパク質1は、 DNA依存性IFN調節因子活性化因子（DAI）およびDLM-1としても知られ、ヒトではZBP1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]
ZBP1 は、ニワトリまたはラットのβ-アクチン ZIP コード結合タンパク質 1の略語でもあり、mRNA 輸送に関与するタンパク質 ( RNA 結合タンパク質、RBP )であるヒトインスリン様成長因子 2 mRNA 結合タンパク質 1 ( IMP-1 ) およびマウスCRD-BPの相同体です。
歴史
ZBP1は、インターフェロン誘導性Z-NA結合タンパク質として最初に同定されましたが[7]、その具体的な機能は長年不明のままでした。当初は細胞質DNAセンサーであると考えられていました。しかし、Zbp1欠損マウスを作製したところ、これらのマウスはDNAおよびDNAウイルス感染に正常に反応し、正常レベルのインターフェロンを産生することが明らかになりました[8] 。
ZBP1の受容体相互作用タンパク質同型相互作用モチーフ（RHIM）ドメインの発見により、さらなる洞察が得られました。このドメインは他のタンパク質との相互作用を媒介します。実験により、ZBP1はこれらのRHIMドメインを介してRIPK1およびRIPK3と相互作用することが示されました。[9]この相互作用は、特に細胞死経路におけるRIPKタンパク質の役割を考えると、ZBP1が細胞死に関与していることを示唆しています。
ZBP1の自然免疫センサーとしての役割は、インフルエンザAウイルス感染時にNLRP3インフラマソームの活性化と炎症性細胞死であるPANoptosisを制御するという発見によりさらに明らかになりました。ZBP1欠損マウスでは、カスパーゼ-1などのインフラマソーム成分の活性化が損なわれ、IL-1βとIL-18のレベルが低下し、抗ウイルス防御におけるその重要な役割が強調されました。[10]
構造
ZBP1 には、その機能に寄与するいくつかの重要なドメインがあります。N 末端には、Zα1 および Zα2 として知られる Z 核酸 (Z-NA) 結合ドメインがあります。両方の Zα ドメインは、Z-RNA/DNA に結合することができる翼状のヘリックスターンヘリックス構造を持っています。[11] ZBP1 の中間領域には、2 つの受容体相互作用タンパク質ホモタイプ相互作用モチーフ (RHIM) ドメイン、RHIM1 と RHIM2 が含まれており、他の RHIM ドメインを含むタンパク質との相互作用を促進します。[9] [12] [13] [14] ZBP1 の C 末端領域には、インターフェロン応答を誘発するために重要なシグナルドメイン (SD) が含まれています。[15] [16] [17] [18] [19]
病気における機能と役割
ZBP1は、インフルエンザAウイルスの自然免疫センサーとして発見されました。これは、ZBP1-PANoptosomeを形成し、NLRP3インフラマソームを活性化して細胞死、PANoptosisを引き起こします。PANoptosisは、自然免疫センサーによって開始され、PANoptosomeを介してカスパーゼと受容体相互作用タンパク質キナーゼ（RIPK）によって駆動される、顕著な自然免疫、炎症、および溶解性細胞死の経路です。 [20] PANoptosomeは、細菌、ウイルス、真菌感染などの病原体、ならびに病原体関連分子パターン、損傷関連分子パターン、サイトカイン、および感染、炎症性疾患、および癌の際の恒常性変化に反応して、生殖系列コード化パターン認識受容体（PRR）（自然免疫センサー）によって組み立てられる多タンパク質複合体です。[21] [22] [23] [24] IAVの発見に続いて、ZBP1-PANオプトソームもコロナウイルス感染時のIFN療法に対する病原性炎症に関与していることが判明した。[25]
対照的に、ZBP1-PANオプトソームはマウス腫瘍モデルにおいて治療効果を発揮する可能性があり、IFNおよび核輸出阻害剤による治療によりZBP1-ADAR1経路が調節され、ZBP1-PANオプトソームの形成が促進されて腫瘍が退縮する。最近の研究では、低分子阻害剤であるキュラキシン（CBL0137）が、がん関連線維芽細胞におけるZBP1媒介細胞死を効果的に誘導し、黒色腫のマウスモデルにおける免疫チェックポイント阻害（ICB）抵抗性を効果的に逆転させることがわかった。[26]
ZBP1は、AIM2インフラマソームを含むAIM2-PANオプトソームの主要成分でもあり、フランシセラ・ノビシダや単純ヘルペスウイルス1（HSV1）感染に反応して集合する。[27] ZBP1は、コロナウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）、[28] ワクシニア（VACV）、[29] 水痘帯状疱疹ウイルス、[30] ジカウイルス（ZIKV）、[31]など、他のウイルス感染にも広く関与していることが分かっている。さらに、ZBP1はカンジダ・アルビカンスやアスペルギルス・フミガーツス感染時にPANオプトーシスも誘導する。[32]
Z-NA結合
ZBP1はZ-DNA結合タンパク質であると提案されている。Z-DNAの形成は動的なプロセスであり、主にスーパーコイルの量によって制御される。[6] ZBP1は抗ウイルスメカニズムとして細胞質内のDNAを認識する。ウイルスのライフサイクルには、DNAが細胞質に露出するステップが含まれることが多い。DNAは通常細胞の核に含まれているため、細胞はZBP1のようなタンパク質をウイルス感染の指標として使用する。ZBP1が活性化されると、インターフェロンベータなどの抗ウイルスサイトカインの産生が増加する。[33] DLM1はその後、N末端の2つのZ-DNA結合ドメイン（ZαとZβ）とDNA結合ドメイン（D3）を使用して細胞質ウイルスDNAに結合します。[34]
DNA感知におけるZBP1の役割は疑問視されてきた。インフルエンザAウイルス（IAV）感染を感知し、細胞死を誘導することがわかっている。DNAはIAVのライフサイクルのどの段階でも合成されないため、この状況でDNA感知が役割を果たす可能性は低い。[35] [36]しかし、最近の調査では、ZBP1はIAV感染中に生成されるZフォームRNAを感知し、カスパーゼに依存しない炎症性細胞死であるネクロプトーシスを蓄積する能力があることが判明した。[37]
その後の研究では、ZBP1がIAVリボ核タンパク質複合体を感知して細胞死を誘導することが明らかになった。[36]最近の研究では、転写因子IRF1がZBP1発現の上流調節因子であることが明らかにされた。[38]
参考文献
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