カルシウム代謝

血漿中の総カルシウム 濃度は 2.2～2.6 mmol/L (9～10.5 mg/dL)の範囲であり 、正常なイオン化カルシウムは 1.3～1.5  mmol/L (4.5～5.6  mg/dL) です。^{[ 4 ]} 血中の総カルシウム量は、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、したがって血中のタンパク質結合カルシウムの主要なキャリアである血漿アルブミンのレベルによって変化します。しかし、カルシウムの生物学的効果は、総カルシウムではなく、イオン化カルシウムの量によって決定されます。したがって、血漿イオン化カルシウムレベルは、恒常性負のフィードバックシステムによって非常に狭い範囲内に維持されるように厳密に調節されています。

血漿中のカルシウムの35～50%はタンパク質に結合しており、5～10%は有機酸やリン酸塩との複合体の形をとっている。残りの50～60%はイオン化している。イオン化カルシウムは比色法で直接測定することも、ノモグラムから読み取ることもできるが、血漿のpHやタンパク質含有量が正常値から大きく外れている場合は、後者の有用性は限られる。^{[ 4 ]}

カルシウムイオンはタンパク質、特に側鎖がカルボキシル基（-COOH）で終わるアミノ酸（例えばグルタミン酸残基）を持つタンパク質に容易に結合します。このような結合が起こると、タンパク質鎖の電荷が変化し、タンパク質の三次構造（すなわち3次元構造）が変化します。その好例として、血漿中のいくつかの凝固因子が挙げられます。これらの因子はカルシウムイオンがないと機能しませんが、適切な濃度のカルシウム塩を加えると完全に機能するようになります。

神経や筋肉の細胞膜にある電位依存性ナトリウムイオンチャネルは、血漿中のカルシウムイオン濃度に特に敏感である。[ 6 ^]血漿中のイオン化カルシウム濃度が比較的わずかに低下すると（低カルシウム血症）、これらのチャネルからナトリウムが神経細胞や軸索に漏れ出し、神経細胞や軸索が過興奮状態になり（正のバスモトロピック効果）、その結果、自発的な筋痙攣（テタニー）や四肢や口の周りの知覚異常（「針で刺されるような」感覚）が生じる。^{[ 7 ]} 血漿中のイオン化カルシウム濃度が正常値を超えると（高カルシウム血症）、より多くのカルシウムがこれらのナトリウムチャネルに結合し、負のバスモトロピック効果をもたらし、倦怠感、筋力低下、食欲不振、便秘、感情の不安定さを引き起こす。^{[ 7 ]}

細胞内カルシウムイオン濃度は極めて低いため（上記参照）、小胞体または細胞外液から微量のカルシウムイオンが流入すると、細胞質内のこれらのイオンの相対濃度に急速かつ顕著で容易に可逆的な変化が生じます。したがって、これは、筋肉の収縮、ホルモン（例えば、膵島β細胞からのインスリン）や神経伝達物質（例えば、神経のシナプス前終末からのアセチルコリン）の放出、その他の機能など、さまざまな状況において非常に効果的な細胞内シグナル（または「セカンドメッセンジャー」）として機能します。

カルシウムは、骨の中でカルシウムヒドロキシアパタイト（Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) _{2 ）として構造的に}支持材料として機能します。

骨格筋と心筋では、筋小胞体（横紋筋の小胞体）から放出されたカルシウムイオンが、筋原線維のアクチンを含む細いフィラメント上に存在するトロポニンCタンパク質に結合します。その結果、トロポニンの3次元構造が変化し、それに結合しているトロポミオシンが、細いフィラメントの骨格を形成するアクチン分子上のミオシン結合部位から転がり落ちます。するとミオシンは、細いフィラメント上の露出したミオシン結合部位に結合し、 ATPをエネルギー源とするクロスブリッジサイクルと呼ばれる一連の構造変化を繰り返します。このサイクル中、各ミオシンタンパク質は細いアクチンフィラメントに沿って「パドル」のように動き、アクチンフィラメント上のミオシン結合部位に繰り返し結合し、ラチェットのように締め付けたり緩めたりします。実際には、太いフィラメントが細いフィラメントに沿って移動または滑り、その結果、筋肉が収縮します。このプロセスは、筋肉収縮の滑りフィラメントモデルとして知られています。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

骨へのカルシウムの流入と流出は、正、負、または中立のいずれかになります。中立の場合、 1日に約5～10mmolのカルシウムが循環します。骨は、体内の総カルシウムの99%を含有しているため、カルシウムの重要な貯蔵場所として機能します。骨からのカルシウム放出は、副甲状腺ホルモンと、PTHの影響下で腎臓で生成されるカルシトリオールによって調節されます。カルシトニン（血漿イオン化カルシウム濃度が高いか上昇しているときに甲状腺から分泌されるホルモン。腎臓で生成される「カルシトリオール」と混同しないように）は、カルシウムの骨への取り込みを促進します。

通常の成人の食事には、1日あたり約25mmolのカルシウムが含まれています。そのうち、1日に体内に吸収されるのは約5mmolだけです（下記参照）。^{[ 16 ]}  

カルシウムは腸管上皮細胞の刷子縁膜を介して吸収される。TRPV6チャネルは腸管Ca2 ⁺取り込みの主要な役割を担っていると考えられていた。^{[ 17 ]}しかし、Trpv6 KOマウスでは血清カルシウムレベルの有意な低下は見られず、腸管Ca2 ⁺吸収もわずかに低下しただけであった^{[ 17 ]}か、あるいは変化がなかった^{[ 18 ] [ 19 ]}ことから、他の吸収経路が存在することが示唆された。最近、TRPM7が腸管カルシウム取り込みに関与していることが示された。著者らは、腸管におけるTRPM7の欠失により血清および骨のカルシウムレベルが著しく低下し^{[ 20 ]} 、カルシトリオールおよびPTHレベルが著しく上昇することを示し、TRPM7が腸管におけるカルシウムの大量取り込みに不可欠であることを示唆した。細胞に取り込まれた後、カルシウムはビタミンD依存性カルシウム結合タンパク質であるカルビンジンに直ちに結合する。カルビンジンはカルシウムを上皮細胞の小胞体へ直接輸送し、細胞質や細胞内液に入ることなく、細胞の反対側の基底膜へ輸送します。そこからカルシウムポンプ（PMCA1）がカルシウムを能動的に体内へ輸送します。^{[ 21 ]}カルシウムの能動輸送は、カルシウム摂取量が少ない場合は主に十二指腸で起こり、カルシウム摂取量が多い場合はビタミンDレベルに関係なく、空腸と回腸で受動的な傍細胞輸送によって起こります。^{[ 22 ]}

腸管からのカルシウムの能動吸収は、血液中のカルシトリオール（または1,25 ジヒドロキシコレカルシフェロール、または1,25 ジヒドロキシビタミンD3 _{）濃度によって調節されます。カルシトリオールはコレステロール誘導体です。皮膚に紫外線が当たると、コレステロールはプレビタミンD3}に変換され、それが自然にビタミンD3（またはコレカルシフェロール）に異性化します_。その後、肝臓でコレカルシフェロールからカルシフェジオールに変換されます。^{[ 23 ]}副甲状腺ホルモンの影響下で、腎臓はカルシフェジオールを活性ホルモンであるカルシトリオールに変換し、これが小腸の内壁を覆う上皮細胞（腸上皮細胞）に作用して、腸内容物からのカルシウム吸収率を高めます。簡単に言うと、サイクルは次のようになります。

7-デヒドロコレステロール紫外線→プレビタミンD3_異性化→ビタミンD3_肝臓→カルシフェジオールPTH + 腎臓→カルシトリオール

血中のPTHレベルが低い場合（血漿イオン化カルシウムレベルが高い生理的条件下で起こる）、コレカルシフェロールからカルシトリオールへの変換が阻害され、その結果、腸からのカルシウム吸収が阻害されます。血漿イオン化カルシウムレベルが低い場合は逆のことが起こります。副甲状腺ホルモンが血液中に分泌され、腎臓がより多くのカルシフェジオールを活性型のカルシトリオールに変換し、腸からのカルシウム吸収が増加します。^{[ 24 ]}

1日に約 15mmolのカルシウムが胆汁を介して腸に排泄されるため、^{[ 4 ]} 1日に十二指腸と空腸に到達するカルシウムの総量は約40mmol  （ 食事からの25mmolと 胆汁からの15mmol）であり、そのうち平均20mmol が血液中に吸収されます。正味の結果、 胆汁を介して腸に排泄されるカルシウムよりも約5mmol多く腸から吸収されるカルシウムとなります。活発な骨形成がない場合（小児期など）、または妊娠中や授乳期にカルシウムの必要量が増加する場合、腸から吸収さ れる5mmolのカルシウムは、部分的にしか調節されない尿中排泄を補います。^{[ 16 ]}

腎臓は、1日に250  mmol のカルシウムイオンを前尿（または糸球体濾過液）に濾過し、245  mmol を再吸収するため、尿中の平均正味損失は約 5  mmol/日となります。1 日の尿中に排泄されるカルシウムイオンの量は、血漿副甲状腺ホルモン(PTH) レベルの影響を受けます。PTH レベルが高いとカルシウムイオンの排泄速度が低下し、低いと排泄速度が上昇します。^{[注 1 ]}しかし、副甲状腺ホルモンは、尿中に排泄されるリン酸イオン(HPO ₄ ^{2− ) の量により大きな影響を与えます。 [ 25 ]}リン酸はカルシウムイオンと結合して不溶性塩を形成します。したがって、血漿中の HPO ₄ ²⁻の濃度が高いと、細胞外液中のイオン化カルシウム濃度が低下します。したがって、尿中にカルシウムイオンよりもリン酸イオンが多く排泄されると、総カルシウム濃度が低下しても、血漿中のイオン化カルシウム濃度は上昇する。

腎臓は、別の方法でも血漿イオン化カルシウム濃度に影響を与えます。ビタミンD3_をカルシトリオールに変換します。カルシトリオールは、カルシウムの腸管吸収を促進するのに最も効果的な活性型です。このビタミンD3からカルシトリオールへの変換は_、血漿副甲状腺ホルモン濃度が高いことによっても促進されます。^{[ 24 ] [ 26 ]}

過剰なカルシウムの排泄の大部分は胆汁と糞便を介して行われる。なぜなら、血漿中のカルシトリオール濃度（最終的には血漿中のカルシウム濃度に依存する）が、胆汁中のカルシウムが腸内容物からどれだけ再吸収されるかを調節するからである。

尿中へのカルシウム排泄量は通常1日あたり約 5mmol（ 200mg）です。これは糞便からの排泄量（1 日あたり15mmol）に比べると少ない量です。

カルシウム濃度が上昇すると、甲状腺の傍濾胞細胞はポリペプチドホルモンであるカルシトニンの血中分泌を増加させます。同時に、副甲状腺は同じくポリペプチドホルモンである副甲状腺ホルモン（PTH）の血中分泌を減少させます。その結果、血中のカルシトニン濃度が高くなり、骨の骨芽細胞が刺激されて血漿からカルシウムを取り出し、骨として沈着させます。

PTHレベルの低下は、骨格からのカルシウムの除去を阻害します。PTHレベルの低下は他にもいくつかの影響を及ぼします。尿中へのカルシウム排泄量が増加しますが、より重要なのは、尿中へのリン酸イオンの排泄が阻害されることです。そのため、リン酸イオンは血漿中に保持され、カルシウムイオンと不溶性の塩を形成することで、血液中のイオン化カルシウムプールから除去されます。PTHレベルの低下はまた、腎臓によるコレカルシフェロール（ビタミンD3）_からのカルシトリオール（カルシトニンと混同しないように注意）の生成も阻害します。

血中カルシトリオール濃度の低下は、十二指腸の上皮細胞（腸上皮細胞）に（比較的ゆっくりと）作用し、腸内容物からのカルシウム吸収能力を阻害する。 ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 28 ] [ 29 ]}カルシトリオール濃度の低下は骨にも作用し、破骨細胞が血漿中に放出するカルシウムイオンの量を減少させる。^{[ 25 ]}

血漿中のイオン化カルシウム濃度が低いか低下すると、その逆のことが起こります。カルシトニンの分泌が抑制され、PTHの分泌が刺激され、血漿カルシウム濃度を迅速に補正するために骨からカルシウムが除去されます。血漿中のPTH濃度が高いと、尿を介したカルシウムの損失が抑制される一方で、その経路を介したリン酸イオンの排泄が刺激されます。また、腎臓を刺激してカルシトリオール（ステロイドホルモン）を生成させ、腸管内壁の細胞でカルビンジンの生成を刺激することで、腸内容物から血液中にカルシウムを吸収する能力を高めます。PTH刺激によるカルシトリオールの生成は、骨芽細胞からのRANKL（サイトカイン、または局所ホルモン）の放出によって骨から血液中にカルシウムを放出させ、破骨細胞による骨吸収活性を高めます。ただし、これらは比較的遅いプロセスです^{[ 2 ] [ 5 ] [ 25 ] [ 28 ] [ 29 ]}

このように、血漿イオン化カルシウム濃度の短期的な迅速な調節は、主にカルシウムの骨格内外への迅速な移動によって行われます。長期的な調節は、腸管から吸収されるカルシウムの量、または糞便を介して失われるカルシウムの量を調節することによって達成されます。^{[ 2 ] [ 5 ] [ 28 ] [ 29 ]}