ミオホスホリラーゼ

ホスホリラーゼ、グリコーゲン、筋肉（マッカードル病、グリコーゲン貯蔵病 V 型）
ミオホスホリラーゼ[1]
識別子
シンボル	ピグム
NCBI遺伝子	5837
HGNC	9726
オミム	608455
参照シーケンス	NM_005609
ユニプロット	P11217
その他のデータ
EC番号	2.4.1.1
軌跡	第11章 q12-q13.2
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ミオホスホリラーゼまたはグリコーゲンホスホリラーゼ、筋肉関連（PYGM）は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼの筋肉アイソフォームであり、PYGM遺伝子によってコードされています。この酵素は、グリコーゲン（貯蔵炭水化物の一種）をグルコース-1-リン酸（グルコースではない）に分解し、筋肉細胞内で使用できるようにします。この遺伝子の変異は、筋肉のグリコーゲン貯蔵疾患であるマッカードル病（GSD-V、ミオホスホリラーゼ欠損症）に関連しています。^[2]

ミオホスホリラーゼには 2 つの形態があります。形態「a」はホスホリラーゼキナーゼによってリン酸化され、形態「b」はリン酸化されません。形態「a」は、上昇したインスリンによって活性化される酵素リン酸化タンパク質ホスファターゼによって脱リン酸化されて形態「b」になります。

ミオホスホリラーゼの形態「a」と「b」は両方とも、活性（R または緩和）と不活性（T または緊張）の 2 つの構造状態を持ちます。形態「a」または「b」のいずれかが活性状態にある場合、酵素はグリコーゲンをグルコース-1-リン酸に変換します。

ミオホスホリラーゼ b は、細胞内の AMP の上昇によってアロステリックに活性化され、ATP および/またはグルコース 6 リン酸の上昇によってアロステリックに不活性化されます。ミオホスホリラーゼ a は、細胞内のグルコースの上昇によってアロステリックに不活性化されない限り、活性です。このように、ミオホスホリラーゼ a は、グリコーゲン 6 リン酸および ATP のレベルが高くてもグリコーゲンをグルコース 1 リン酸に変換し続けるため、2 つの形態のうちより活性です。(グリコーゲンホスホリラーゼ§調節を参照)。

PYGMは、 11番染色体のq腕の13.1の位置にあり、20のエクソンを持っています。^{[2]この遺伝子によってコードされる}タンパク質であるPYGMは、グリコーゲンホスホリラーゼファミリーのメンバーであり、テトラマーに会合して酵素的に活性なホスホリラーゼAを形成するホモダイマーです。p. 76にAMP結合部位、p. 109とp. 143にサブユニットの会合に関与する2つの部位、 p. 156にアロステリック制御に関与すると考えられる部位があります。その構造は、24のベータストランド、43のアルファヘリックス、および11のターンで構成されています。PYGMには、p. 2にN-アセチルセリン、 p. 3にホスホセリンという修飾残基もあります。 15、2014、227、430、473、514、747、748、およびN6-（ピリドキサールリン酸）リジンは681ページにあります。Ser -15のリン酸化によりホスホリラーゼB（非リン酸化）がホスホリラーゼAに変換される翻訳後修飾があります。 ^{[3] [4] [5]}選択的スプライシングにより、複数の転写バリアントが生成されます。^[2]

ホスホリラーゼは炭水化物代謝における重要なアロステリック酵素である。この遺伝子PYGM は、グリコーゲン分解に関与する筋肉酵素をコードする。PYGM には、このプロセスを助ける補因子であるピリドキサール 5'-リン酸がある。PYGMは細胞質、細胞外エクソソーム、細胞質に存在する。異なる遺伝子によってコードされる非常に類似した酵素が肝臓と脳に見られる。^{[2] [4] [5]}

グリコーゲンホスホリラーゼは以下の反応を触媒する：^{[4] [5] [6]}

((1→4)-α-D-グルコシル) _(n) +リン酸= ((1→4)-α-D-グルコシル) _(n-1) + α-D-グルコース 1-リン酸

ミオホスホリラーゼ欠損症は、グリコーゲン貯蔵疾患 V 型(GSD5) に関連しており、「マッカードル病」としても知られています。

ある症例研究では、ミオホスホリラーゼの欠乏が認知障害と関連している可能性が示唆されている。筋肉以外にも、このアイソフォームはアストロサイトにも存在し、神経エネルギー代謝において重要な役割を果たしている。マッカードル病を患う55歳の女性は、前頭前野と前頭皮質の両側の機能不全を伴う認知障害を呈している。この主張の妥当性を評価するには、さらなる研究が必要である。^[7]

さらに、ミオホスホリラーゼ遺伝子の変異は、デオキシグアノシンキナーゼとともに、筋グリコーゲン症およびミトコンドリア肝疾患と関連付けられている。短縮タンパク質をもたらすdGKのエクソン6のG456A PYGM変異および重複は、筋肉のホスホリラーゼ欠損、肝臓のシトクロムc酸化酵素欠損、重度の先天性低緊張症、肝腫大、および肝不全と関連付けられている。これは、マッカードル病に関する現在の理解を拡張し、これらの変異の組み合わせが重篤な表現型を伴う複雑な疾患を引き起こす可能性があることを示唆している。^[8]

PYGM遺伝子の常染色体優性変異はミオホスホリラーゼaの活性を損なうが、ミオホスホリラーゼbの活性を損なうことはない。症状には成人発症の筋力低下があり、筋生検では筋線維に中間径フィラメントデスミンが蓄積していることがわかる。マッカードル病（GSD-V、ミオホスホリラーゼ欠損症）とは異なり、この疾患は運動不耐性を示さない。なぜなら、ミオホスホリラーゼbのアロステリックAMP活性化によりグリコーゲン分解が依然として可能であるためである。^[9]

PYGM には、21 の共複合体相互作用を含む64 のバイナリタンパク質間相互作用があることが示されています。 PYGM は、PRKAB2、WDYHV1、PYGL、PYGB、 5-アミノイサチン、 5-nh2_カプロイルイサチン、PHKG1、PPP1CA、PPP1R3A、 DEGS1、 SET、MAP3K3、INPP5K、PACSIN3、CLASP2、 NIPSNAP2 、 SRP72 、LMNA、TRAPPC2、DNM2、IGBP1、SGCG、PDE4DIP、 PPP1R3B 、ARID1B、TTN、 INTS4 、 FAM110A 、 TRIM54 、TRIM55、WWP1、AGTPBP1、POMP、および CDC42BPB 。^[10]

• マッカードル病（GSD-V、ミオホスホリラーゼ欠損症）
• グリコーゲン貯蔵病
• 先天性炭水化物代謝異常
• 代謝性ミオパチー

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるミオホスホリラーゼ

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。