フルクトース分解

フルクトース分解とは、食物源からのフルクトースの代謝を指します。解糖によるグルコースの代謝は、フルクトース分解と同じ酵素と中間構造を多く使用しますが、この 2 つの糖は人間の代謝において非常に異なる代謝運命を持っています。摂取したフルクトースの 1% 未満が直接血漿トリグリセリドに変換されます。^[1]フルクトースの 29% - 54% は肝臓でグルコースに変換され、フルクトースの約 4 分の 1 は乳酸に変換されます。15% - 18% はグリコーゲンに変換されます。^[2]その後、グルコースと乳酸は、体全体の燃料細胞のエネルギーとして正常に使用されます。^[1]

フルクトースは果物や野菜に天然に存在する食物性単糖類で、遊離フルクトースとして、または二糖類のスクロースの一部として、またそのポリマーであるイヌリンとして存在します。また、グラニュー糖（白色結晶テーブルシュガー、ブラウンシュガー、コンフェクショナリーシュガー、タービナドシュガー）などの精製糖、精製結晶フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、蜂蜜などの形でも存在します。西洋の食事に含まれるカロリーの約10％はフルクトースによって供給されています（約55 g /日）。^[3]

ブドウ糖とは異なり、果糖はインスリン 分泌促進物質ではなく、むしろ循環インスリンを低下させます。^[4]肝臓に加えて、果糖は腸、精巣、腎臓、骨格筋、脂肪組織、脳で代謝されますが、^{[5] [6]インスリン感受性経路（インスリン調節トランスポーター}GLUT1およびGLUT4 ）を介して細胞に輸送されることはありません。代わりに、果糖はGLUT5によって取り込まれます。筋肉と脂肪組織内の果糖はヘキソキナーゼによってリン酸化されます。

フルクトースとグルコースの代謝は中間構造を多く共有しているが、ヒトの代謝においては両者の代謝運命は非常に異なっている。ヒトではフルクトースはほぼ完全に肝臓で代謝され、肝臓グリコーゲンの補充とトリグリセリド合成に向けられるが、食事中のグルコースの多くは肝臓を通過して骨格筋に行き、そこで CO ₂、 H ₂ O およびATPに代謝され、脂肪細胞では主にトリグリセリド合成およびエネルギー産生のためのグリセロールリン酸に代謝される。^[7]フルクトース代謝の産物は、肝臓グリコーゲンと脂肪酸のde novo脂肪生成であり、最終的には内因性トリグリセリドが合成される。この合成は、2つの主な段階に分けられる。第1段階は、トリオース、ジヒドロキシアセトン(DHAP) およびグリセルアルデヒドの合成である。第二段階は、これらのトリオースがグリコーゲン補充のための糖新生経路で代謝されるか、またはフルクトース分解経路でピルビン酸に完全に代謝され、クレブス回路に入り、クエン酸に変換され、その後、遊離脂肪酸パルミチン酸のde novo合成に向けられる。^[7]

フルクトースの代謝の最初のステップは、フルクトキナーゼ（Km = 0.5 mM、≈ 9 mg/100 ml）によるフルクトースのフルクトース 1-リン酸へのリン酸化であり、これによりフルクトースは肝臓での代謝のために捕捉されます。ヘキソキナーゼ IV（グルコキナーゼ）も肝臓に存在し、フルクトースをフルクトース 6-リン酸（糖新生経路の中間体）にリン酸化することができますが、フルクトースに対する Km が比較的高い（12 mM）ため、ヒトの肝臓では基本的にすべてのフルクトースがフルクトース-1-リン酸に変換されます。一方、グルコースの多くはリン酸化されず（肝臓グルコキ​​ナーゼ（ヘキソキナーゼIV）のKm = 10 mM）、肝臓を通過して末梢組織に向かい、脂肪組織と骨格筋に存在するインスリン依存性グルコーストランスポーターGLUT 4によって取り込まれます。

次に、フルクトース-1-リン酸は、フルクトース-1-リン酸アルドラーゼ（アルドラーゼB）によって加水分解され、ジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）とグリセルアルデヒドを形成します。DHAPは、トリオースリン酸イソメラーゼによってグリセルアルデヒド3-リン酸に異性化されるか、グリセロール3-リン酸デヒドロゲナーゼによってグリセロール3-リン酸に還元されます。生成されたグリセルアルデヒドは、グリセルアルデヒドキナーゼによってグリセルアルデヒド3-リン酸に変換されるか、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼによってグリセロール3-リン酸に変換されます。この時点でのフルクトースの代謝により、糖新生経路の中間体が生成されてグリコーゲン合成につながるか、ピルビン酸に酸化されて乳酸に還元されるか、ミトコンドリアでアセチルCoAに脱炭酸されて遊離脂肪酸の合成に向けられ、最終的にトリグリセリド合成につながります。

フルクトースを含む食事の後の肝臓でのグリコーゲンの合成は、糖新生前駆物質から始まる。フルクトースは、まずフルクトキナーゼとアルドラーゼ B によって DHAP とグリセルアルデヒドに変換される。得られたグリセルアルデヒドは、次にリン酸化されてグリセルアルデヒド-3-リン酸になる。肝臓での DHAP とグリセルアルデヒド-3-リン酸の濃度が上昇すると、グルコース-6-リン酸、グルコース-1-リン酸、グリコーゲン形成に向かう糖新生経路が促進される。フルクトースはグルコースよりもグリコーゲン合成の基質として優れており、グリコーゲン補充はトリグリセリド形成よりも優先されるようだ。^[8]肝臓のグリコーゲンが補充されると、フルクトース代謝の中間体は主にトリグリセリド合成に向かう。

食事中のフルクトース由来の炭素は、血漿トリグリセリド（TG）のFFAとグリセロール部分の両方に含まれています。過剰な食事中のフルクトースはピルビン酸に変換され、クレブス回路に入り、肝細胞の細胞質で遊離脂肪酸合成に向けられたクエン酸として現れます。フルクトース分解中に形成されたDHAPもグリセロールに変換され、その後TG合成のためにグリセロール3-リン酸に変換されます。したがって、フルクトースは、TG合成におけるグリセロール3-リン酸骨格と遊離脂肪酸の両方にトリオースを提供します。実際、フルクトースは、ヒトのde novo TG合成に向けられた炭水化物の大部分を供給している可能性があります。 ^[9]

フルクトースを摂取すると、インスリン非依存的に、ピルビン酸キナーゼ、NADP ⁺依存性リンゴ酸脱水素酵素、クエン酸リアーゼ、アセチルCoAカルボキシラーゼ、脂肪酸シンターゼ、ピルビン酸脱水素酵素など、いくつかの重要な肝臓脂肪生成酵素が誘導されます。代謝摂食研究では一貫した知見ではありませんが、精製フルクトースを多く含む食事は、正常なグルコース代謝の人だけでなく、耐糖能障害、糖尿病、高トリグリセリド血症、高血圧の人を含む幅広い集団で高トリグリセリド血症を引き起こすことが示されています。観察される高トリグリセリド血症の影響は、食事性炭水化物の増加の特徴であり、フルクトースは、食事性フルクトースの摂取量やインスリン抵抗性の程度など、いくつかの要因に依存しているようです。

‡ = タンパク質 mg あたりの nmol/分での平均値 ± SEM 活性

§ = 12匹のラット/グループ

* = p < 0.05で対照群と有意に異なる^[10]

フルクトース代謝における2つの重要な酵素の欠損により、炭水化物代謝における2つの先天異常（本態性フルクトース尿症と遺伝性フルクトース不耐症）が発生します。さらに、フルクトースの静脈内注入により肝細胞内のリン酸化能が低下する可能性があります。

フルクトキナーゼが欠如すると、細胞内でフルクトースをフルクトース-1-リン酸にリン酸化することができなくなります。その結果、フルクトースは細胞内に閉じ込められることも、代謝されることもありません。^[11]肝臓内の遊離フルクトース濃度が増加し、フルクトースは細胞から自由に出て血漿に入ります。その結果、血漿中のフルクトース濃度が増加し、最終的に腎臓のフルクトース再吸収閾値を超え、尿中にフルクトースが現れます。^[11] 本質的なフルクトース尿症は、無症状の良性疾患です。^[12]

フルクトース-1-リン酸アルドラーゼ（アルドラーゼB）の欠損により、肝細胞、腎臓、小腸にフルクトース-1-リン酸が蓄積する。フルクトース摂取後のフルクトース-1-リン酸の蓄積により、グリコーゲン分解（グリコーゲンの分解）と糖新生が阻害され、重度の低血糖が生じる。症状としては、重度の低血糖、腹痛、嘔吐、出血、黄疸、肝腫大、高尿酸血症がみられ、最終的には肝不全や腎不全、死亡に至る。発生率は世界各地で異なるが、出生数1:55,000（範囲1:10,000～1:100,000）と推定されている。^[13]

フルクトースの静脈内（iv）注入は、無機リン酸（Pi）をフルクトース1-リン酸として捕捉することにより、肝細胞におけるリン酸化ポテンシャルを低下させることが示されている。 ^[14]フルクトキナーゼ反応は、リン酸化によって細胞内でフルクトースを捕捉する肝細胞内で非常に急速に起こる。一方、アルドラーゼBによるフルクトース1リン酸のDHAPとグリセルアルデヒドへの分解は比較的遅い。したがって、フルクトース1-リン酸が蓄積し、それに応じて細胞内のリン酸化反応に利用できる細胞内Piが減少する。これが、フルクトースが完全静脈栄養（TPN）溶液には禁忌であり、炭水化物源として静脈内投与されない理由である。食事によるフルクトースの過剰摂取もリン酸化ポテンシャルの低下をもたらす可能性があることが示唆されている。しかし、これはまだ議論の余地のある問題である。食事中のフルクトースは十分に吸収されず、食事摂取量が増加すると吸収不良につながることが多い。食事中のフルクトースが十分吸収されて肝細胞のリン酸化能が大幅に低下するかどうかは疑問であり、文献にもこれに関する明確な例はありません。

ウィキメディア・コモンズには、フルクトース分解に関連するメディアがあります。

• フルクトースとガラクトースの解糖系への参入、第 16.1.11 章。生化学、第 5 版、Jeremy M Berg、John L Tymoczko、Lubert Stryer、ニューヨーク: WH Freeman、2002 年。
• Tappy, L; Lê, KA (2010). 「フルクトースの代謝効果と世界的な肥満の増加」生理学レビュー. 90 (1): 23– 46. doi :10.1152/physrev.00019.2009. PMID  20086073.