GLUT1欠損症

デ・ビボ病
その他の名前	デ・ビボ病
デ・ビボ病は常染色体優性遺伝形式をとる
専門	医学遺伝学

GLUT1欠損症候群は、 GLUT1-DS、デ・ビボ病、グルコーストランスポーター1型欠損症候群とも呼ばれ、血液脳関門を越えてグルコースを輸送するタンパク質であるGLUT1の欠損に関連する常染色体 優性遺伝性代謝疾患です。 ^[1]グルコーストランスポーター1型欠損症候群の推定出生発生率は90,000人に1人^[2]から24,300人に1人です。^[3]この出生発生率は、米国での推定有病率3,000人から7,000人に相当します^[2]

GLUT1 欠損症は、精神および運動発達の遅れ、抗けいれん薬に反応しない乳児発作、運動失調、ジストニア、構音障害、眼瞼クローヌス、痙縮、その他の発作性神経現象、およびときに小頭症としても知られる頭部成長の減速など、さまざまな兆候や症状を特徴とします。症状の有無と重症度は、罹患した個人によって大きく異なります。この疾患を持つ人は一般的に頻繁な発作 (てんかん) を起こし、多くの場合、生後数か月以内に始まります。新生児の場合、この疾患の最初の兆候は、急速で不規則な不随意眼球運動である可能性があります。^[4]患者は通常、生後 3 ～ 6 か月の間に発作を経験し始めますが、かなり遅く発症する患者もいます。[5] 全身性強直間代発作、焦点性発作、ミオクローヌス発作、非定型欠神発作、無緊張性発作、または分類不能発作など、その他の発作タイプが発生する場合があります。 [ ^{5 ]}

この疾患を持つ乳児の母親は、通常、妊娠・出産に問題がなく、子どもは見た目も正常で、出生体重や身長も標準的な範囲内です。GLUT1欠損症候群の乳児は出生時の頭の大きさは正常ですが、脳と頭蓋骨の成長が遅く、重症例では頭の大きさが異常に小さくなります（小頭症）。^[4]通常、症例の90％で生後1～4か月の間に発作が始まり、一部の症例では発作開始前に異常な眼球運動や無呼吸エピソードがみられます。^{[6]発作は通常、最初は複雑で、後に全般的になります。発作頻度はさまざまで、}ケトーシス 時に頻度が減少する履歴があれば、診断が促される可能性があります。GLUT1欠損症患者の10％は発作を起こさないと推定されており、これらの症例では症状が通常それほど重くありません。^[7]これらの非てんかん症例のほとんどは、発達遅滞、知的遅滞、運動失調、交代性片麻痺、ジストニアなどの運動障害を抱えています。^[7]

いくつかの症状は常に存在する場合（歩行困難など）もあれば、他の兆候は現れたり消えたりする場合もあります（発作やバランスの悪さなど）。^[8]これらの所見は、認知、行動、運動という3つの主要な領域に分類できます。^[8]

この症候群は、抗けいれん薬が効かない乳児てんかん、発達遅滞、後天性小頭症、痙縮、筋緊張低下、運動失調などの神経症状を引き起こす可能性がある。^[9]発作の頻度、重症度、種類はGLUT1欠損症患者によって大きく異なり、他の症状の重症度と必ずしも一致しない。GLUT1欠損症患者の発作のほとんどは、抗てんかん薬では容易に治療できない。GLUT1欠損症患者の少数（約10％）は発作を経験しない。^[5] 認知症状は、発達の節目が遅れるにつれて明らかになることが多い。認知障害は、わずかな学習障害から重度の知的障害まで多岐にわたる。多くの場合、発話や言語障害がある。^[5] 行動症状は他者との関係に影響を及ぼし、注意持続時間の短さ、手に負えないこと、年齢相応の行動の達成が遅れることなどが含まれる。しかし、GLUT1欠損症患者は仲間との社交性が強みである。^[5] 運動症状は運動機能の質に関係する。足が硬くなる（痙性）、バランスが悪い（運動失調）、姿勢がねじれる（ジストニア）などの理由で、歩行が遅れたり困難になったりすることがある。微細運動障害は、発話の質や、書くなどの操作スキルに影響を及ぼすことがある。これらの異常は持続的または断続的（発作性）であることがある。^[5] 発作性運動誘発性ジスキネジア（PED）が存在することもある。^[10] その他の断続的な症状には、頭痛、混乱、気力の低下が含まれる。混乱、気力/スタミナの欠如、および/または筋肉のけいれんの発作が起こることがある。特に食事を摂っていないときに起こる。^[7]若い患者の中には、眼瞼クローヌスや眼振に似た異常な眼球運動を時折経験する人もいる。^[5] 一部のGLUT1患者が示す急速眼球運動は急速かつ多方向性で、眼球運動と同じ方向に頭が動くこともよくあります。^[11] これらの異常な眼球運動は最近、異常眼球運動サッケードと名付けられました。^[11] 一部の患者では片麻痺または交互間欠性片麻痺が発生し、脳卒中のような症状に似ています。^[12] GLUT1欠損症のもう1つの特徴は、症状が食物に敏感であること（例：炭水化物の摂取で一時的に改善する症状）と、朝起きたときや起床直後に症状が悪化する可能性があることです。^[5]すべての症状は、空腹、疲労、暑さ、不安、病気などの要因によって悪化したり、誘発されたりする可能性があります。GLUT1欠損症の子供が思春期から成人期へと成長・発達するにつれて、各患者の症状像は時間とともに進化し変化する可能性があります。 ^[5]成人のGlut1DSに関するデータは、まだ出始めたばかりです。^[13]時間の経過による症状の変化には、乳児期発症てんかんから思春期・成人発症運動障害（PEDを含む）への移行が含まれます。

血液脳関門を越えてブドウ糖を輸送するGLUT1タンパク質は、染色体1に位置するSLC2A1遺伝子によってコードされている。^[8]

GLUT1欠損症候群では、2つの遺伝子のうちの1つが突然変異によって損傷し、十分な量のタンパク質が作られません。その結果、血液脳関門を通過するブドウ糖が不十分になります。機能的なGLUT1タンパク質が少ないと、脳細胞が利用できるブドウ糖の量が減少し、脳の発達と機能に影響を及ぼします。^[14]ブドウ糖は脳の主な燃料源であるため、GLUT1欠損症の患者は、正常な脳の成長と機能を可能にするのに十分な細胞エネルギーがありません。^[8]

GLUT1欠損症候群の症例の約90％はSLC2A1遺伝子の新生突然変異（両親には存在しないが、赤ちゃんの遺伝子の2つのコピーのうちの1つに存在する突然変異）ですが、遺伝する可能性もあります。^[15]

GLUT1欠損症は常染色体優性遺伝する。GLUT1欠損症候群の患者は、変異したSLC2A1遺伝子を子孫に伝える確率が50％ある。^[16]

GLUT1マウスモデルの脳スライドに焦点を当てた研究では、生理的なグルコース濃度が周波数振動と、より頻度の低い30～50Hzまたはガンマ振動の調節因子であることがわかりました。^[17]

脳の発達の重要な初期段階で治療を開始するには、早期診断が不可欠です。適切な診断を行うには、GLUT1欠乏症のさまざまな症状と、それらの症状が加齢とともにどのように変化するかを知ることが重要です。^[18]

GLUT1欠損症は、臨床的特徴と髄液中のブドウ糖濃度の測定および/または腰椎穿刺（脊髄穿刺）による遺伝子分析との組み合わせに基づいて診断されます。^[13]髄液中のブドウ糖値が低い（<2.2 mmol/L）または髄液/血漿 ブドウ糖比が低い（<0.4）ことは、GLUT1欠損症の兆候です。SLC2A1遺伝子の遺伝子変異も診断を確定しますが、GLUT1欠損症患者の約15％では変異が確認されていません。^[19] 赤血球取り込みアッセイと呼ばれる高度に専門化された臨床検査でGLUT1欠損症を確定できる場合がありますが、市販されていません。^[20]

抗てんかん薬は、飢餓状態の脳に栄養を与えないため、一般的には効果がありません。^[8]

診断が下されると、発作の抑制に役立つことから、医師の指導の下でケトン食療法を行うことが推奨されることが多い。 ^[21]ケトン食療法は現在、標準的な治療法であり、患者の80%で発作が90%以上減少し^[13]、GLUT1欠損症患者の約3分の2で運動障害が改善している。^[18]また、ケトン食療法を受けるGLUT1欠損症患者には認知機能の向上がみられるという証拠もあり、ほとんどの親はエネルギー、注意力、バランス感覚、協調性、集中力の向上を報告している^[18]。特に幼少期に食事療法を開始した場合、その 傾向が顕著である。

ケトン食は、脂肪が多く、タンパク質と炭水化物が少なく、最大90%のカロリーを脂肪から摂取する食事です。食事は炭水化物が少ないため、通常は主なエネルギー源であるブドウ糖がほとんど摂取されません。食事中の脂肪は肝臓でケトン体に変換され、血流中にケトンが蓄積します。これをケトーシスと呼びます。ケトン体はGLUT1タンパク質以外の手段で血液脳関門を通過し、ブドウ糖が利用できないときに脳の代替燃料として機能します。^[22]

ケトン食は多くのGLUT1欠損症患者の発作を抑制し、一部の運動障害を軽減するのに効果的であることが証明されていますが、一部の患者は他の患者ほど効果がありません。さらに、認知障害や特定の運動障害などのいくつかの重大な症状は、ケトン食で治療されたGLUT1欠損症患者に持続する傾向があり、GLUT1欠損症が単に適切な脳エネルギーの不足によって引き起こされるのか、それともより複雑で広範囲のシステムやプロセスが影響を受けているのかという疑問が生じます。^[18]

ケトジェニックダイエットは、各患者のニーズを満たし、副作用のリスクを減らすために、慎重に作成され、調整されなければなりません。医療専門家と栄養士の指導の下でのみ使用する必要があります。また、各患者が最適な耐性と効果を体験できるように、脂肪とタンパク質および炭水化物の理想的な比率やその他の食事変数を確立するには、ある程度の時間がかかる場合があります。修正アトキンスダイエットを含むケトジェニックダイエットのバリエーションや、MCTオイルをベースにした食事も、一部のGLUT1欠乏症患者に有益であることが示されています。^[18]

古典的なケトジェニックダイエットは一般的に幼児に使用されますが、年長児や成人にとってケトジェニックダイエットの遵守は難しい場合があります。近年、修正アトキンスダイエットやMCTオイルベースのダイエットは、これらのグループを治療する医師の間でますます受け入れられており、生活の質と遵守の点でより実現可能かもしれません。^[13]これらのダイエットは、GLUT1欠乏症患者の一部に古典的なケトジェニックダイエットの少なくとも一部の利点を提供できるという経験的証拠が増えています。^[18]

ケトンエステルは、現在GLUT1欠損症やその他の病状の潜在的な治療薬として研究されている食事療法の分野です。ケトンエステルは合成ケトンで、代謝されると天然ケトンに分解されます。最近の研究では、ケトンエステルがGLUT1欠損マウスの発作や運動障害を改善することが示されていますが、ヒトを対象とした研究はまだ行われていません。^[18]

トリヘプタノイン（C7オイル）は、ヒマ豆から合成されたトリグリセリドオイルです。^[18]は、多くの遺伝性代謝疾患の治療薬としての可能性を示している、研究段階の医薬品グレードの医療用食品です。体内で代謝されると、C7オイルは、ケトン食で生成されるものと同様のケトンを生成するほか、十分なブドウ糖がない場合にさらなる代謝要件を満たすと考えられる他の種類のケトンを生成します。^[18] しかし、第3相臨床試験では、身体に障害をきたす運動障害を伴うGLUT1 DS患者の改善は見られませんでした。

ジアゾキシドという薬剤でインスリンの産生を抑制し、血糖値を上げるという治療法と、持続的な血糖値モニタリングを組み合わせた方法が、ある青年に効果をもたらした。血糖値が上昇すると、GLUT1タンパク質を介したブドウ糖の輸送量が増加し、脳内のブドウ糖の利用度も上昇する。この青年は発作がなくなり、身体活動が活発になり、認知能力も向上した。^[23]

研究者たちはグルタミン1欠乏症の有効な治療法として遺伝子治療を研究している。^{[24] [25]}

GLUT1欠損症患者のほとんどが運動障害や言語障害を経験するため、治療やリハビリテーションサービスは有益です。作業療法、理学療法、言語療法は、特に小児期のほとんどの患者にとって標準的な治療法です。^[18]多くの家族は、水中療法、乗馬療法、特定の学習戦略、行動療法などの他の治療法から大きな恩恵を受けています。^[18]

グルト1型糖尿病患者の弱点は、IQと適応行動スコアの低下、言語表現障害、微細運動能力の弱さ、細部への視覚的注意の限界、抽象分析能力の弱さ、学習を新しい状況に移行させる能力の弱さです。^[要出典]

• グルコーストランスポーター1型欠損症候群に関するGeneReview/NIH/UWのエントリ