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| ホスホグルコムターゼ | |||||||||
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 ウサギの筋肉ホスホグルコムターゼ、 PDB : 1JDYより引用 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 5.4.2.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9001-81-4 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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ホスホグルコムターゼ（EC 5.4.2.2）は、α-D-グルコースモノマー上のリン酸基を順方向に1位から6位へ、または逆方向に6位から1位へ 転移させる酵素です。
より正確には、グルコース 1-リン酸とグルコース 6-リン酸の相互変換を促進します。
関数
グリコーゲン分解における役割
グリコーゲンホスホリラーゼがグリコーゲン ポリマーからグルコシル残基の加リン酸分解を触媒した後、遊離したグルコースは1 位の炭素にリン酸基を持ちます。このグルコース 1-リン酸分子自体は有用な代謝中間体ではありませんが、ホスホグルコムターゼがグルコース 1-リン酸をグルコース 6-リン酸に変換するのを触媒します (この反応のメカニズムについては以下を参照)。
グルコース 6-リン酸の代謝運命は、それが生成されたときの細胞のニーズによって異なります。細胞のエネルギーが不足している場合、グルコース 6-リン酸は解糖経路をたどり、最終的に 2 つのアデノシン三リン酸分子を生成します。細胞が生合成中間体を必要としている場合、グルコース 6-リン酸はペントースリン酸経路に入り、一連の反応を経て、細胞の状態に応じてリボースやNADPH を生成します。
肝臓でグリコーゲン分解が起こっている場合、グルコース 6-リン酸はグルコース 6-ホスファターゼという酵素によってグルコースに変換されます。肝臓で生成されたグルコースは、他の臓器で使用できるように血流に放出されます。対照的に、筋肉細胞にはグルコース 6-ホスファターゼという酵素がないため、筋肉細胞はグリコーゲン貯蔵を体の他の部分と共有できません。
グリコーゲン生成における役割
ホスホグルコムターゼは、血糖値が高い場合には逆の働きもします。この場合、ホスホグルコムターゼは、グルコース 6-リン酸（ヘキソキナーゼの作用によりグルコースから容易に生成される）をグルコース 1-リン酸に変換する触媒作用をします。
このグルコース-1-リン酸は、その後、UDP-グルコース-ピロホスホリラーゼによって触媒される反応で、UTPと反応してUDP-グルコースを生成します。インスリンによって活性化されると、グリコーゲン合成酵素はUDP-グルコース複合体からグルコースを切り取ってグリコーゲンポリマーにします。
反応メカニズム
ホスホグルコムターゼは、基質とホスホリル基を交換することでホスホリル基シフトを引き起こします。[1] 同位体標識実験により、この反応はグルコース1,6-ビスリン酸 中間体を経て進行することが確認されています。[2]
順方向反応の最初のステップは、酵素からグルコース 1-リン酸へのリン酸基の移動であり、グルコース 1,6-ビスリン酸が形成され、酵素の脱リン酸化形態が残ります。[2]次に、酵素は急速な拡散再配向を受け、ビスリン酸中間体の 1-リン酸が脱リン酸化酵素に対して適切に配置されます。[3]基質速度関係と誘導輸送試験により、脱リン酸化酵素はグルコース-1,6-ビスリン酸中間体から酵素へのリン酸基の移動を促進し、リン酸化ホスホグルコムターゼを再生してグルコース 6-リン酸を生成します（順方向）。[4] [5]その後の構造研究により、酵素内でリン酸化および脱リン酸化される唯一の部位は、活性部位の セリン残基の酸素であることが確認されました（下の図を参照）。[6] [7]酵素活性には、通常マグネシウムやカドミウムなどの二価金属 イオンが必要であり、活性部位のセリンにエステル化されたホスホリル基と直接錯体を形成することが示されている。[8]
このグルコース1,6-ビスリン酸中間体の形成は、ホスホグリセリン酸ムターゼによって触媒される2-ホスホグリセリン酸と3-ホスホグリセリン酸の相互変換に類似しており、この反応では2,3-ビスホスホグリセリン酸が中間体として生成される。[9]
構造
ウサギの筋肉由来ホスホグルコムターゼは、この酵素の構造解明の原型として役立ってきたが、細菌由来の新しい結晶構造は、多くの同じ特徴を示している。[10]各ホスホグルコムターゼモノマーは、酵素のデフォルトの空間構成に基づいて、I-IVの4つの配列ドメインに分けることができる（右図を参照）。[11]
各モノマーは4つの異なるα/β構造単位から構成され、各単位は各モノマーのβシートの4つの鎖のうちの1つを含み、特定の配列ドメイン内の残基のみで構成されています（右の図を参照）。[11]活性部位（リン酸化および脱リン酸化される酵素上の重要な残基であるSer-116を含む）を酵素の疎水性内部に埋め込むことで、水が重要なリン酸エステル結合を逆効果に加水分解するのを防ぎながら、基質が活性部位にアクセスできるようにします。[12]
疾患の関連性
ヒトの筋肉には、ほぼ同じ触媒特性を持つホスホグルコムターゼの2つのアイソザイム、PGM IとPGM IIが含まれています。 [13]これらの形態のいずれかが先天的に欠損している人もいます。[14] PGM1欠損症はPGM1-CDGまたはCDG症候群タイプ1t（CDG1T）として知られており、以前はグリコーゲン貯蔵疾患タイプ14（GSD XIV）として知られていました。[15] [16]この疾患は、グリコーゲン症と先天性糖化障害の両方です。[17] [18]また、代謝性ミオパシーと炭水化物代謝の先天性エラーでもあります。[19]
PGM欠乏症は、特徴的な生理学的症状がほとんどない極めて稀な疾患です。この疾患は、嫌気性解糖の試験管内研究によって検出することができ、グルコース1リン酸の後、グルコース6リン酸の前に乳酸産生への経路が阻害されていることが明らかになりました。 [20] PGM1-CDGには、1) 筋原性のみ、2) 多系統（筋肉を含む）の2つの形態があります。[16]
血糖からグリコーゲンを形成する通常の経路は、ホスホグルコムターゼがなければグルコース-6-リン酸がグルコース-1-リン酸に変換できないため、ブロックされます。しかし、ガラクトースからの代替経路は、ガラクトース→ガラクトース-1-リン酸→グルコース-1-リン酸に変換することでグリコーゲンを形成できます。これによりグリコーゲンが形成されますが、ホスホグルコムターゼがなければ、グルコース-1-リン酸は解糖のためのグルコース-6-リン酸に変換できません。これにより、筋肉細胞に異常なグリコーゲン蓄積が起こり、筋肉生検で観察されます。[16] [21]
この疾患の表現型と重症度は非常に多様ですが、一般的な症状としては、運動不耐性、運動誘発性高アンモニア血症、筋生検における異常なグリコーゲン蓄積、血清CKの上昇、血清トランスフェリン異常（完全なN-グリカンの喪失）、低身長、口蓋裂、二分口蓋垂、肝疾患などがあります。[16] [21]
トレッドミルで心拍数を測定すると、一部の人では「セカンドウィンド」現象が見られますが、全員に見られるわけではありません。 [16] [22]安静時には、筋細胞は血糖と遊離脂肪酸に依存しています。運動時には、血糖と遊離脂肪酸に加えて筋グリコーゲンが必要になります。[23] [24]筋グリコーゲンへの依存は、高強度の有酸素運動とすべての無酸素運動で高まります。[23] [24]
運動中は、筋肉に蓄えられたグリコーゲンからATPを生成できないため、ATP貯蔵量が少なくなります（ADP>ATP）。このような状況では、運動強度を考えると不適切に心拍数と呼吸が増加し、酸素と血液中の燃料を筋肉細胞に最大限に供給しようとします。遊離脂肪酸は、体内の生体エネルギーシステムの中で、酸化リン酸化によってATPを生成するのが最も遅く、約10分かかります。[23]約10分間の有酸素運動後、トレッドミルで同じ速度で運動しているときに心拍数が少なくとも10 BPM低下するなど、運動不耐性の症状が緩和されることは「セカンドウィンド」と呼ばれ、遊離脂肪酸から生成されるATPが増加しています。
運動中の ATP リザーバーが低い (ADP>ATP) ことのもう一つの結果は、筋グリコーゲンから ATP を生成できないことによるもので、ミオキナーゼ(アデニル酸キナーゼ) 反応とプリンヌクレオチド回路の使用が増加することです。ミオキナーゼ反応は AMP (2 ADP → ATP + AMP) を生成し、次にプリンヌクレオチド回路は AMP を使用し、フマル酸とともにさらに多くの AMP を生成します (フマル酸はその後変換され、酸化的リン酸化によって ATP を生成します)。アンモニア (NH 3 ) は、AMP が IMP に変換されるときにプリンヌクレオチド回路で副産物として発生します。非虚血性前腕テストでは、PGM1-CDG の個人は運動誘発性の血清アンモニアの上昇 (高アンモニア血症) と正常な血清乳酸の上昇を示します。[16] [18] [19]
解糖系阻害を伴う他の疾患の研究では、虚血性および非虚血性前腕運動試験中にアンモニアが上昇するだけでなく、運動後には血清イノシン、ヒポキサンチン、尿酸も上昇することが示されています。[25] [26]これらの研究は、運動が停止するか、他の燃料（遊離脂肪酸など）から十分なATPが生成されると、ATPリザーバーが正常化し、AMPおよびその他のヌクレオチドの蓄積がヌクレオシドに変換され、筋細胞から尿酸に変換されることを裏付けています。これは筋原性高尿酸血症として知られています。AMP → IMP → イノシン → ヒポキサンチン → キサンチン → 尿酸。残念ながら、PGM1-CDGに関する研究では血清アンモニアと乳酸のみが検査されたため、PGM1-CDG患者も筋原性高尿酸血症を経験するかどうかは現在のところ明確にわかっていません。[16] [18] [19]
遺伝子
参照
- ベータホスホグルコムターゼ
- 先天性糖鎖異常
- 運動不耐性 § 筋肉内のATP貯蔵量の低下
- グリコーゲン貯蔵病
- 先天性炭水化物代謝異常
- 代謝性ミオパチー
- ムターゼ
- プリンヌクレオチド回路（ADP>ATP、AMP↑）
- セカンドウィンド（運動現象）
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるホスホグルコムターゼ
