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| ヒストン脱アセチル化酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.5.1.98 | ||||||||
| CAS番号 | 9076-57-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ヒストン脱アセチル化酵素スーパーファミリー | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヒスト_デアセチル | ||||||||
| パム | PF00850 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1c3s / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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ヒストン脱アセチル化酵素（EC 3.5.1.98、HDAC ）は、ヒストンタンパク質と非ヒストンタンパク質の両方にあるε-N-アセチルリジンアミノ酸からアセチル基（O=C-CH 3 ）を除去する酵素の一種です。[2] HDACにより、ヒストンはDNAをよりしっかりと包み込むことができます。[3] DNAはヒストンに巻き付いており、DNA発現はアセチル化と脱アセチル化によって制御されるため、これは重要です。HDACの作用は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの作用と逆です。HDACタンパク質は現在、非ヒストンタンパク質も含む標的ではなく機能を説明するために、リジン脱アセチル化酵素（KDAC）とも呼ばれています。[4]一般に、HDACは遺伝子発現を抑制します。[5]
HDACスーパーファミリー
ヒストン脱アセチル化酵素は、アセチルポリアミンアミドヒドロラーゼおよびアセトイン利用タンパク質とともに、ヒストン脱アセチル化酵素スーパーファミリーとして知られる古代のタンパク質スーパーファミリーを形成します。[6]
高等真核生物におけるHDACのクラス
HDACは、酵母本来の酵素との配列相同性とドメイン構成に応じて4つのクラスに分類されます。[7]
HDAC（クラスIIIを除く）は亜鉛を含み、Zn 2+依存性ヒストン脱アセチル化酵素として知られています。[9]これらは古典的なアルギナーゼフォールドを特徴とし、ロスマン構造に折り畳まれ、NAD +依存性であるサーチュイン（クラスIII）とは構造的にも機構的にも異なります。[10]
サブタイプ
HDAC タンパク質は、機能と DNA 配列の類似性に基づいて 4 つのクラスに分類されます (上記を参照)。クラス I、II、IV は、トリコスタチン A (TSA) によって活性が阻害され、亜鉛依存性の活性部位を持つ「古典的な」HDAC であると考えられていますが、クラス III 酵素はサーチュインとして知られるNAD +依存性タンパク質のファミリーであり、TSA の影響を受けません。[11]これらの 3 つのグループの相同体は、酵母で見つかり、クラス I に対応する還元カリウム依存性 3 (Rpd3)、クラス II に対応するヒストン脱アセチル化酵素 1 (hda1)、クラス III に対応するサイレント情報調節因子 2 ( Sir2 ) と呼ばれています。クラス IV には、Rpd3 または hda1 酵母酵素との相同性が高くないアイソフォームが 1 つだけ含まれているため、[12] HDAC11 は独自のクラスに割り当てられています。クラス III 酵素は別の種類の酵素であると考えられており、作用機序が異なります。これらの酵素はNAD +依存性であるが、他のクラスのHDACは補因子としてZn 2+を必要とする。 [13]
進化
HDAC は進化を通じて保存されており、すべての真核生物、さらには古細菌にも相同遺伝子が見られる。脊椎動物、植物、節足動物を含むすべての上等真核生物は、クラスごとに少なくとも 1 つの HDAC を持ち、脊椎動物のほとんどは 11 の標準的な HDAC を持っている。ただし、HDAC2 を欠いているが、HDAC11 の追加のコピー (HDAC12 と呼ばれる) を持っていると思われる骨魚は例外である。植物は動物に比べて追加の HDAC を持っており、これらの固着生物に必要なより複雑な転写制御を実行するためと考えられている。HDAC は、細菌でアセトイン利用タンパク質 (AcuC) タンパク質の形で HDAC ホモログが見つかっていることから、祖先のアセチル結合ドメインに由来していると思われる。[3]
細胞内分布
クラスI HDACのうち、HDAC1、2、3は主に核内に存在し、HDAC8は核と細胞質の両方に存在し、膜結合性も持っています。クラスII HDAC（HDAC4、5、6、7、9、10）は、さまざまなシグナルに応じて核内外を行き来することができます。[14] [15]
HDAC6は細胞質の微小管関連酵素である。HDAC6はチューブリン、Hsp90、コルタクチンを脱アセチル化し、他のパートナータンパク質と複合体を形成するため、さまざまな生物学的プロセスに関与している。[16]
関数
ヒストン修飾
ヒストン尾部は、リジンおよびアルギニンアミノ酸に存在するアミン基により、通常正に帯電しています。これらの正電荷は、ヒストン尾部がDNA バックボーンの負に帯電したリン酸基と相互作用して結合するのに役立ちます。細胞内で正常に発生するアセチル化は、アミンをアミドに変えることでヒストンの正電荷を中和し、ヒストンの DNA への結合能力を低下させます。この結合の低下によりクロマチンが拡大し、遺伝子転写が可能になります。ヒストン脱アセチル化酵素はこれらのアセチル基を除去し、ヒストン尾部の正電荷を増加させ、ヒストンと DNA バックボーン間の高親和性結合を促進します。DNA 結合の増加により DNA 構造が凝縮され、転写が防止されます。
ヒストン脱アセチル化酵素は、生体システム内の一連の経路に関与しています。京都遺伝子ゲノム百科事典( KEGG ) によると、これらは次のとおりです。
- 環境情報処理;シグナル伝達;ノッチシグナル伝達経路PATH:ko04330
- 細胞プロセス、細胞の成長と死、細胞周期PATH:ko04110
- ヒトの疾患、癌、慢性骨髄性白血病PATH:ko05220
ヒストンのアセチル化は遺伝子発現の調節に重要な役割を果たしている。高アセチル化クロマチンは転写活性があり、低アセチル化クロマチンは転写を抑制している。マウスの研究では、マウス遺伝子の特定のサブセット（7%）がHDAC1の非存在下で調節解除されることが判明した。[17]この研究では、 HDAC1とHDAC2の間に 調節クロストークがあることも判明し、転写共活性化因子としてのHDAC1の新しい機能を示唆している。統合失調症患者の前頭前野ではHDAC1の発現が増加しており、[18] GAD67 mRNAの発現と負の相関関係にあることが判明した。
ヒストン以外の効果
HDAC を、ヒストンとクロマチン構造を変更することによって遺伝子転写を制御するという文脈でのみ考えるのは間違いですが、それが主な機能であるように思われます。タンパク質の機能、活性、安定性は、翻訳後修飾によって制御できます。タンパク質のリン酸化は、おそらく最も広く研究され、理解されている修飾であり、特定のアミノ酸残基がタンパク質キナーゼの作用によってリン酸化されるか、ホスファターゼの作用によって脱リン酸化されます。リジン残基のアセチル化は、非ヒストンタンパク質がアセチル化酵素と脱アセチル化酵素によって作用される類似のメカニズムとして浮上しています。[19]この文脈で、HDAC がさまざまな非ヒストンタンパク質と相互作用することがわかっています。これらのタンパク質には、転写因子や共調節因子 もあれば、そうでないものもあります。次の 4 つの例に注目してください。
- HDAC6はアグレソームと関連している。誤って折り畳まれたタンパク質凝集体はユビキチン化によってタグ付けされ、ダイニンモーターによって微小管ネットワークを経由して細胞質から除去され、アグレソームと呼ばれる細胞小器官に到達する。HDAC6はポリユビキチン化された誤って折り畳まれたタンパク質に結合し、ダイニンモーターにリンクすることで、誤って折り畳まれたタンパク質のカーゴをシャペロンとプロテアソームに物理的に輸送し、その後破壊することができる。[20] HDAC6はHSP90機能の重要な調節因子であり、その阻害剤は代謝障害の治療に提案されている。[21]
- PTENは、ホスホイノシトールおよびAKT / PI3キナーゼ経路を介した細胞シグナル伝達に関与する重要なホスファターゼである。PTENは、リン酸化、ユビキチン化、酸化、アセチル化を介した複雑な制御を受ける。ヒストンアセチルトランスフェラーゼp300 / CBP関連因子（PCAF）によるPTENのアセチル化は、その活性を抑制することができる。逆に、SIRT1脱アセチル化酵素およびHDAC1によるPTENの脱アセチル化は、その活性を刺激することができる。[22] [23]
- APE1/Ref-1 ( APEX1 ) は、 DNA 修復活性 ( 脱塩基および一本鎖切断部位 ) と酸化ストレスに関連する転写調節活性の両方を持つ多機能タンパク質です。 APE1/Ref-1 は PCAF によってアセチル化されます。逆に、クラス I HDAC と安定して関連し、脱アセチル化されます。 APE1/Ref-1 のアセチル化状態はDNA 修復活性に影響を与えないようですが、 PTH プロモーターに結合して副甲状腺ホルモン遺伝子の転写を開始する能力など、転写活性を制御します。[24] [25]
- NF-κBは細胞ストレスへの応答に関与する重要な転写因子およびエフェクター分子であり、p50/p65ヘテロ二量体で構成されています。p65サブユニットはPCAFを介したアセチル化とHDAC3およびHDAC6を介した脱アセチル化によって制御されます。[26]
これらは、HDAC のヒストンやクロマチン以外の役割が絶えず出現している例のほんの一部です。
HDAC阻害剤
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDI）は、バルプロ酸などのように、精神医学や神経学において気分安定剤や抗てんかん剤として長い間使用されてきた。より最近では、HDIは神経変性疾患の緩和剤または治療剤として研究されている。[27] [28] [29]また近年、癌治療用のHDIの開発が進められている。[30] [31] ボリノスタット（SAHA）は、以前の治療が奏効しなかった皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）患者の皮膚症状の治療薬として、2006年にFDAの承認を受けた。2番目のHDIであるイストダックス（ロミデプシン）は、CTCL患者を対象に2009年に承認された。これらの化合物が作用する正確なメカニズムは不明であるが、エピジェネティックな経路が提案されている。[32]さらに、臨床試験では、感染者のHIVの潜在プールに対するバルプロ酸の効果を研究しています。[33] HDIは現在、細胞毒性化学療法または放射線療法の化学増感剤として、またはin vitro相乗効果に基づくDNAメチル化阻害剤との併用として研究されています。[34]個々のHDACアイソフォームの役割を解明するのに役立つアイソフォーム選択的HDIが開発されています。[35] [36] [37] [29]
HDAC 阻害剤は、アセチル化に関連する非ヒストンタンパク質に作用します。 HDI はこれらの分子のアセチル化の程度を変え、その結果、それらの活性を増強または抑制します。 非ヒストンタンパク質に作用する HDAC に関する上記の 4 つの例 (機能を参照) では、いずれの場合も HDAC 阻害剤トリコスタチン A (TSA) がその効果を阻害します。 HDI は、ACTR、cMyb、 E2F1 、EKLF、FEN 1、 GATA 、HNF-4、 HSP90 、Ku70、 NFκB 、PCNA、 p53 、RB、 Runx 、 SF1 Sp3 、 STAT 、TFIIE、TCF、 YY1 など、多くの転写因子の活性を変えることが示されています。[38] [39]
ケトン体 β-ヒドロキシ酪酸は、マウスにおいてヒストン脱アセチル化酵素阻害によってFOXO3aの遺伝子発現を増加させることが示されている。 [40]
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、一部のウイルスの潜伏状態を調節し、再活性化を引き起こす可能性がある。[41]これは、例えば、潜伏状態のヒトヘルペスウイルス6型感染で起こることが示されている。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、マラリア治療に潜在性があることを示唆する特定のマラリア原虫種および段階に対する活性を示している。HDIは、クラスI HDACの下流標的であるアセチル化ヒストンH3K9/H3K14を蓄積することが示されている。[42]
参照
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