糖化ヘモグロビン

糖化ヘモグロビン（グリコヘモグロビンとも呼ばれる）は、糖と化学的に結合したヘモグロビン（Hb）のあらゆる形態である。 ^{[注1 ]}グルコース、ガラクトース、フルクトースなどのほとんどの単糖類は、血流中に存在すると自発的に（つまり、非酵素的に）ヘモグロビンと結合する。しかし、グルコースが結合する確率はガラクトースの21%、フルクトースの13%に過ぎず、これがグルコースがヒトの主要な代謝燃料として使用される理由を説明するかもしれない。^{[ 1 ] [ 2 ]}

過剰な糖-ヘモグロビン結合の形成は、血流中に過剰な糖が存在することを示し、高濃度（HbA _1c > 6.4%）での糖尿病またはその他のホルモン疾患の指標となります。^{[ 3 ]} HbA _1cは検出が容易であるため、特に注目されています。糖がヘモグロビンに結合するプロセスは糖化と呼ばれ、基準システムは、成分としてβ-N-1-デオキシフルクトシルヘモグロビンとして定義されるHbA _1cに基づいています。^{[ 4 ]}

糖化ヘモグロビンを測定する方法はいくつかあり、HbA _1c（または単にA _1c）は標準的な単一検査です。^{[ 5 ]} HbA _1cは主に3か月平均血糖値を測定するために測定され、糖尿病の合併症のリスクを評価するための標準的な診断検査として、また血糖コントロールの評価として使用されます。^{[ 5 ] [ 6 ]}赤血球の平均寿命が3～4か月であるため、この検査は3か月平均とみなされます。正常なレベルのグルコースは正常な量の糖化ヘモグロビンを生成します。血漿グルコースの平均量が増加すると、糖化ヘモグロビンの割合は予測どおりに増加します。糖尿病では、高血糖レベルを示す高量の糖化ヘモグロビンは、心血管疾患、腎症、神経障害、網膜症と関連付けられています。^{[ 7 ]}

グリコシル化ヘモグロビンよりもグリコシル化ヘモグロビンの方が、正しい（非酵素的）プロセスを反映するため好ましい。初期の文献では、さらなる研究が行われるまでどのプロセスが関与しているかが不明であったため、グリコシル化という用語がよく使われていた。英語の文献では、これらの用語が今でも時々互換的に使用されている。 ^{[ 8 ]}

ヘモグロビンA1c（HbA1c _）は、もともと（1958年）陽イオン交換クロマトグラフィーを行った際に形成される分画の一つを指す名称でした。この分画を構成する分子種は、後に詳細に記述されました。その後、HbA1cは「グルコースによる翻訳後修飾によって生体内で形成される安定なマイナーヘモグロビン変異体」であり、主に糖化されたN末端β鎖を含むと、より正確に定義されるようになりました。

_{HbA 1c}という名称は、ヘモグロビン A 型が陽イオン交換クロマトグラフィーで分離されたことに由来する。最初に分離された画分は純粋なヘモグロビン A と考えられ、HbA ₀と命名され、その後の画分は溶出順にHbA _1a、HbA _1b、HbA _1cと命名された。その後、分離技術の改良により、さらに多くのサブフラクションが分離された。^{[ 9 ]}

糖化ヘモグロビンは、血球内部で反応性の高いフリーラジカルを増加させ、細胞膜の特性を変化させます。これにより、血球凝集と血液粘度の上昇が起こり、血流障害につながります。^{[ 24 ]}

糖化ヘモグロビンが損傷を引き起こすもう一つの方法は、炎症を介して動脈硬化性プラーク（アテローム）の形成を引き起こすことです。フリーラジカルの蓄積は、Fe ²⁺ -ヘモグロビンをFe ³⁺ -Hbから異常フェリルヘモグロビン（Fe ^{4+ -Hb）へと}励起させます。Fe ⁴⁺は不安定で、ヘモグロビン中の特定のアミノ酸と反応してFe ^3+の酸化状態に戻ります。ヘモグロビン分子は架橋反応によって凝集し、これらのヘモグロビン凝集体（マルチマー）は細胞損傷を促進し、動脈や静脈の最内層（内皮下）のマトリックスにFe ⁴⁺ -ヘモグロビンを放出します。これにより、血管の内表面（内皮）の透過性が高まり、炎症誘発性単球接着タンパク質が産生され、血管表面へのマクロファージの蓄積が促進され、最終的にこれらの血管に有害なプラークが形成されます。^{[ 24 ]}

高度に糖化されたHb- AGEは血管平滑筋層を通過し、おそらく一酸化窒素（NO）に結合してその正常な機能を阻害することにより、アセチルコリン誘発性内皮依存性弛緩を不活性化します。NOは強力な血管拡張剤であり、プラーク形成を促進するLDL（「悪玉コレステロール」と呼ばれることもある）の酸化形態の形成も阻害します。^{[ 24 ]}

血液細胞の全体的な劣化により、ヘムも放出されます。放出されたヘムは、内皮細胞やLDLタンパク質の酸化を引き起こし、プラークの形成につながります。^{[ 24 ]}

タンパク質の糖化は頻繁に起こる現象ですが、ヘモグロビンの場合、グルコースとβ鎖のN末端との間で非酵素的な縮合反応が起こります。この反応によりシッフ塩基（R−N=CHR' 、R=β鎖、CHR'=グルコース由来）が生成され、これが1-デオキシフルクトースに変換されます。この2回目の変換はアマドリ転位の一例です。

血糖値が高い場合、グルコース分子は赤血球中のヘモグロビンに結合します。高血糖状態が血液中で長く続くほど、赤血球中のヘモグロビンに結合するグルコースの量が増え、糖化ヘモグロビンの量も増加します。^{[ 15 ]}

ヘモグロビン分子が一度糖化されると、その状態は維持されます。したがって、赤血球内の糖化ヘモグロビンの蓄積は、赤血球がそのライフサイクル中に曝露されたグルコースの平均レベルを反映します。糖化ヘモグロビンを測定することで、長期的な血清グルコース調節をモニタリングし、治療効果を評価することができます。

A _1cは、赤血球の寿命（男性は117日間、女性は106日間^{[ 26 ]} ）中の血糖値の加重平均です。したがって、検査に近い日の血糖値は、検査から遠い日の血糖値よりもA _1cの値に大きく影響します^{[ 27 ] 。}

これは、血糖降下療法の開始または強化から20日後にHbA1c値が有意に改善したこと_を示す臨床現場のデータによっても裏付けられています。 ^{[ 28 ]}

グリコヘモグロビン検査は、糖尿病予備軍の人の血糖コントロールを確認するためと、糖尿病と呼ばれる血糖値が高い患者の血糖コントロールをモニタリングするために推奨されています。 1回の血液サンプルで、空腹時血糖値よりもはるかに多くの血糖挙動に関する情報が得られます。 ただし、治療の決定には空腹時血糖検査が不可欠です。 米国糖尿病協会のガイドラインは、治療目標を達成している（かつ血糖コントロールが安定している）糖尿病患者には少なくとも年に2回、治療が変更された、または血糖目標を達成していない糖尿病患者には四半期ごとにグリコヘモグロビン検査を実施することを推奨している点で、他のガイドラインと同様です。^{[ 52 ] [ 37 ]}

6週間以内に食事や治療に変更があった場合は、糖化ヘモグロビン測定は適切ではありません。同様に、この検査は正常な赤血球老化プロセスとヘモグロビンサブタイプの混合（正常な成人では主にHbA）を前提としています。したがって、最近出血した人、溶血性貧血の人、鎌状赤血球症などのヘモグロビン分子の遺伝的差異（ヘモグロビン症）のある人、および最近献血した人は、この検査には適していません。^{[ 53 ]}

グリコヘモグロビンの変動性のため、推奨目標値またはそれに近い値にある患者では、追加の測定を行う必要があります。HbA _1c値が 64  mmol/mol 以下の人は、HbA _1c値が高血糖と低血糖の平均化によるものか、それとも HbA 1c が一日を通してあまり変動しない高血糖を反映しているのかを判断するために、追加の検査を受ける必要があります。持続血糖_{モニタリング}などの機器を使用すると、糖尿病患者は数分ごとに血糖値を継続的に測定できます。血糖モニターの継続的な使用はますます一般的になっており、これらの機器は米国のメディケアを含む多くの健康保険プランでカバーされています。センサーは少なくとも 2 週間ごとに交換する必要があるため、消耗品は高価になる傾向があります。HbA _1c値が一日を通しての血糖値の大きな変動によるものかどうかを判断するのに役立つもう 1 つの検査は、グリコマークとしても知られる1,5-アンヒドログルシトールです。 GlycoMarkは、2週間の期間中に血糖値が180mg/dLを超えた回数のみを反映するものです。 

イオン交換クロマトグラフィーで測定すると、糖尿病患者と腎不全患者の両方でヘモグロビンA1（HbA1）濃度が上昇します。チオバルビツール酸法（糖化の検出に特異的な化学的方法）では、腎不全患者の糖化ヘモグロビン値は正常被験者で観察される値と類似しており、これらの患者における高値はグルコース以外の何かがヘモグロビンに結合した結果であることを示唆しています。^{[ 54 ]}

自己免疫性溶血性貧血では、HbA1 の濃度は検出されません。プレドニゾロンを投与すると、HbA1 が検出できるようになります。^{[ 55 ]}代替のフルクトサミン検査は、このような状況で使用でき、過去 2～3 週間の血糖値の平均も反映します。^{[ 56 ]}

国際糖尿病連合、欧州糖尿病学会、米国糖尿病協会から作成された国際専門家委員会報告書など、主要な機関はすべて、HbA _1cレベル 48  mmol/mol (6.5 DCCT  %) を診断レベルとして推奨しています。^{[ 57 ]}同委員会報告書はさらに、HbA _{1c検査ができない場合は、空腹時およびブドウ糖負荷試験を実施すべきであると述べています。妊娠中の糖尿病スクリーニングでは、妊娠 24 ～ 28 週での}妊娠糖尿病の空腹時およびブドウ糖負荷測定が引き続き必要ですが、最初の妊婦健診でスクリーニングにグリコヘモグロビンを使用することもできます。^{[ 39 ]}

メタ分析により、プロバイオティクスが2型糖尿病患者の糖化ヘモグロビンを統計的に有意に減少させることが示されています。^{[ 58 ]}複数のプロバイオティクス株を用いた試験では糖化ヘモグロビンが統計的に有意に減少しましたが、単一の株を用いた試験では減少しませんでした。^{[ 58 ]}

ほとんどの臨床研究では、DCCTアッセイにトレーサブルなHbA _1cアッセイの使用が推奨されています。 ^{[ 59 ]} National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP)とIFCCはアッセイの標準化を改善しました。^{[ 39 ]}糖尿病の初期診断には、ポイントオブケア検査機器ではなく、NGSP認定のHbA _1c法のみを使用する必要があります。^{[ 37 ]}分析性能は、以前のHbA _1c検査用ポイントオブケア機器で問題となっており、特に標準偏差が大きく、負のバイアスがあります。^{[ 39 ]}

HbA1c検査は_、糖尿病の猫や犬の治療中のモニタリングには有用ではないことがわかっており、一般的には使用されていません。代わりにフルクトサミンレベルのモニタリングが推奨されています。^{[ 60 ]}

• 糖尿病
• ヘモグロビンA2
• 糖尿病予備軍
• プロテオペディア：糖化ヘモグロビンの構造

• 健康情報：糖尿病— 米国国立衛生研究所（NIH）：国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（NIDDK）
  • 国立糖尿病情報センター（NIDDK）（旧サイト、2010年2月21日アーカイブ）
• 糖尿病治療の標準基準、米国糖尿病協会専門実践委員会
  • 糖尿病治療の標準基準 ― 2024年版（PDF）、米国糖尿病協会専門実践委員会