グリコヘモグロビン

グリコヘモグロビン（グリコヘモグロビンまたはグリコシル化ヘモグロビンとも呼ばれる）は、糖と化学的に結合した ヘモグロビン（Hb）の一種です。

グルコース、ガラクトース、フルクトースを含むほとんどの単糖類は、血流中に存在すると自発的に（つまり、非酵素的に）ヘモグロビンと結合します。しかし、グルコースがヘモグロビンと結合する可能性はガラクトースの21％、フルクトースの13％に過ぎず、これがグルコースがヒトの主要な代謝燃料として使用される理由を説明できるかもしれません。^{[1] [2]}

過剰な糖-ヘモグロビン結合の形成は、血流中に過剰な糖が存在することを示しており、高濃度（HbA1c >6.4%）では糖尿病やその他のホルモン疾患の指標となる。^[3] A1cは検出が容易なため特に注目されている。糖がヘモグロビンに結合するプロセスは糖化と呼ばれ、基準システムはβ-N-1-デオキシフルクトシルヘモグロビンを成分として定義されるHbA1cに基づいている。^[4]

グリコヘモグロビンを測定する方法はいくつかありますが、HbA1c（または単にA1c）は標準的な単一検査です。^[5] HbA1cは主に3か月平均血糖値を測定するため測定され、糖尿病の合併症リスクを評価するための標準的な診断検査として、また血糖コントロールの評価として使用されています。^{[5] [6]}赤血球の平均寿命は3〜4か月であるため、この検査は3か月平均と見なされます。正常なレベルのグルコースは、正常な量のグリコヘモグロビンを生成します。平均血漿グルコース量が増加すると、グリコヘモグロビンの割合が予測どおりに増加します。糖尿病では、血糖値が高いことを示すグリコヘモグロビンの量が多いと、心血管疾患、腎症、神経障害、網膜症と関連付けられています。^[7]

正しい（非酵素的）プロセスを反映するために、グリコシル化ヘモグロビンよりもグリコヘモグロビンが好まれます。初期の文献では、さらなる研究が行われるまでどのプロセスが関与しているか不明であったため、グリコシル化という言葉がよく使われていました。これらの用語は、英語の文献では今でも互換的に使用されることがあります。^[8]

HbA1cという名前は、陽イオン交換クロマトグラフィーで分離されたヘモグロビンA型に由来する。分離された最初の画分は純粋なヘモグロビンAであると考えられ、HbA0と命名され、その後の画分は溶出順にHbA1a、HbA1b、HbA1cと命名された。その後、分離技術の改良により、より多くのサブ画分が分離されるようになった。^[9]

ヘモグロビンA1cは、1958年にHuismanとMeyeringによってクロマトグラフィーカラムを使用して他の形態のヘモグロビンから初めて分離されました。^[10] 1968年にBookchinとGallopによって初めて糖タンパク質として特徴付けられました。^{[11]糖尿病におけるヘモグロビンA1cの増加は、1969年に}Samuel Rahbar らによって初めて説明されました。^[12] 1975年にBunnと彼の同僚によってその形成につながる反応が特徴付けられました。^[13]

糖尿病患者のグルコース代謝のコントロール度合いをモニタリングするためにヘモグロビンA1cを使用することは、1976年にアンソニー・セラミ、ロナルド・ケーニッヒ、および同僚によって提案されました。^[14]

グリコヘモグロビンは、血液細胞内の反応性の高いフリーラジカルの増加を引き起こし、細胞膜の特性を変化させます。これにより、血液細胞の凝集と血液粘度の上昇が起こり、血流が損なわれます。^[15]

グリコヘモグロビンが損傷を引き起こすもう一つの方法は、炎症によるもので、その結果、アテローム性動脈硬化性プラーク（アテローム）が形成されます。フリーラジカルの蓄積により、Fe ²⁺ヘモグロビンが Fe 3+ -Hb を介して異常な^鉄ヘモグロビン（Fe 4+ -Hb）に励起さ^れます。Fe 4+^は不安定で、ヘモグロビン内の特定のアミノ酸と反応して、Fe ^{3+ の}酸化状態に戻ります。ヘモグロビン分子は架橋反応によって凝集し、これらのヘモグロビン凝集塊（多量体）が細胞の損傷と、動脈と静脈の最も内側の層（内皮下層）のマトリックスへの Fe ⁴⁺ヘモグロビンの放出を促進します。その結果、血管の内面（内皮）の透過性が高まり、炎症誘発性の単球接着タンパク質が生成されます。これにより、血管表面でのマクロファージの蓄積が促進され、最終的にこれらの血管に有害なプラークが形成されます。^[15]

高度に糖化されたHb- AGEは血管平滑筋層を通過し、アセチルコリン誘発性の内皮依存性弛緩を不活性化します。これはおそらく一酸化窒素（NO）と結合してその正常な機能を阻害するからです。NOは強力な血管拡張剤であり、プラーク形成を促進するLDL（「悪玉コレステロール」と呼ばれることもある）の酸化形態の形成も阻害します。 ^[15]

血液細胞の全体的な分解により、血液細胞からヘムも放出されます。遊離したヘムは内皮細胞とLDLタンパク質の酸化を引き起こし、プラークを形成します。^[15]

タンパク質の糖化は頻繁に起こるが、ヘモグロビンの場合は、グルコースとβ鎖のN末端との間で非酵素的縮合反応が起こる。この反応によりシッフ塩基（R−N=CHR' 、R=β鎖、CHR'=グルコース由来）が生成され、それ自体が1-デオキシフルクトースに変換される。この2番目の変換は、アマドリ転位の一例である。^[要出典]

血糖値が高い場合、ブドウ糖分子は赤血球中のヘモグロビンに付着します。血液中の高血糖が長く続くと、赤血球中のヘモグロビンにブドウ糖が結合し、糖化ヘモグロビンが増加します。^[17]

ヘモグロビン分子は一度糖化されると、そのままの状態が続きます。したがって、赤血球内の糖化ヘモグロビンの蓄積は、細胞がそのライフサイクル中にさらされたグルコースの平均レベルを反映します。糖化ヘモグロビンを測定することで、長期的な血清グルコース調節を監視し、治療の有効性を評価できます。

A1cは、赤血球の寿命（男性では117日、女性では106日^[18]）中の血糖値の加重平均です。したがって、検査に近い日の血糖値は、検査から遠い日の血糖値よりもA1c値に大きく影響します。^[19]

これは、血糖降下治療の開始または強化から20日後にHbA1c値が著しく改善したことを示す臨床実践データによっても裏付けられています。^[20]

ヘモグロビンA1cを測定するためにいくつかの技術が使用されています。検査室では、高速液体クロマトグラフィー、免疫測定法、酵素アッセイ、キャピラリー電気泳動、またはボロネートアフィニティークロマトグラフィーが使用される場合があります。ポイントオブケア（医師のオフィスなど）デバイスでは、免疫測定ボロネートアフィニティークロマトグラフィーが使用されます。^[17]

米国では、HbA _{1c検査機関は、1993年の}糖尿病管理および合併症試験（DCCT）の結果に基づいて標準化するために、国立グリコヘモグロビン標準化プログラムによって認定されています。 ^[21]追加のパーセンテージスケールであるMono Sは、以前スウェーデンで使用されており、KO500は日本で使用されています。^{[22] [23]}

アメリカ糖尿病学会、欧州糖尿病学会、国際糖尿病連合は、将来的にはHbA _1cを国際臨床化学・臨床検査医学連合（IFCC）単位で報告することに合意した。^[24] IFCC報告は2003年に英国を除く欧州で導入され、^{[25]英国は2009年6月1日から[26]} 2011年10月1日まで二重報告を実施した。

DCCTとIFCC間の変換は次の式で行われる：^[27]

${\displaystyle \mathrm {IFCC\ HBA1c} \,{\Big (}{\frac {\text{mmol}}{\text{mol}}}{\Big )}=[\mathrm {DCCT\ HBA1c} \,(\%)-2.14]\times 10.929}$

検査結果は、分析技術、被験者の年齢、および個人間の生物学的変動によって異なる場合があります。糖尿病のように血糖値が持続的に高い人では、 HbA _1c値が高くなっています。糖尿病患者の治療目標はさまざまですが、多くの場合、HbA _1c値の目標範囲が設定されています。血糖コントロールが良好な糖尿病患者の HbA _1c値は、基準範囲内または基準範囲に近い値です。^{[引用が必要]}

国際糖尿病連合と米国内分泌学会は、HbA _1c値を 48 mmol/mol (6.5 DCCT %) 未満にすることを推奨していますが、米国糖尿病協会は、ほとんどの患者に対してHbA _1c値を 53 mmol/mol (7.0 DCCT %) 未満にすることを推奨しています。^{[28] 2008～} 2009 年に実施された大規模試験の結果から、2 型糖尿病の高齢者に対して 53 mmol/mol (7.0 DCCT %) 未満という目標値は高すぎる可能性があることが示唆されました。53 mmol/mol 未満では、HbA 1c 低下による健康上の利点が小さくなり、このレベルに到達するために必要な集中的な血糖コントロールにより、危険な低血糖エピソードの発生率が高くなります。^[29]

50歳以上の2型糖尿病患者47,970人を対象とした後ろ向き研究では、HbA1cが₄₈ mmol/mol（6.5 DCCT％）を超える患者の死亡率が上昇したことが判明しましたが、^[30]その後の国際研究ではこれらの結果と矛盾する結果が得られました。^{[31] [32] [33]}

UKPDS、糖尿病における心血管リスク管理活動（ACCORD）、先進的および退役軍人省糖尿病試験（VADT）のレビューでは、糖尿病の主な合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、大血管疾患）のリスクは、 _HbA1cが1mmol/mol低下するごとに約3％減少すると推定されました。^[34]

しかし、ACCORDによる試験は、薬剤量を増やして_HbA1cを42 mmol/mol（6.0 DCCT％）未満に下げることで心血管イベントの発生率を低下させることができるかどうかを特に調べるために設計され、この集中治療では死亡率が高くなることが判明したため、試験は17か月早く終了しました。^[35]

_{医師は、HbA 1c}目標値を設定する際に、患者の健康、低血糖のリスク、および特定の健康リスクを考慮する必要があります。患者は自身の低血糖発作を回避または対処する責任があるため、患者の意見や医師による患者のセルフケア能力の評価も重要です。^{[引用が必要]}

血糖値（および HbA _1c）の持続的な上昇は、冠動脈疾患、心臓発作、脳卒中、心不全、腎不全、失明、勃起不全、神経障害（特に足の感覚喪失）、壊疽、胃不全麻痺（胃の排出遅延）など、糖尿病の長期血管合併症のリスクを高めます。血糖コントロールが不十分な場合も、創傷治癒不良など、手術の短期的な合併症のリスクが高まります。^[要出典]

糖尿病患者ではHbA1cが64 mmol/mol（8.0 DCCT%）以上かつ42 mmol/mol（6.0 DCCT%）未満の場合、全死亡率が高くなります。また、非糖尿病者ではHbA1cが42 mmol/mol（6.0 DCCT%）以上かつ31 mmol/mol（5.0 DCCT%）未満の場合、それぞれ高血糖と低血糖のリスクが示されます。^[7]心血管疾患でも同様のリスク結果が見られます。^[7]

2022年のADAガイドラインでは、ほとんどの患者でHbA1cを7.0%未満に維持すべきという推奨が再確認されました。小児および青年、広範な併存疾患のある患者、重度の低血糖の病歴のある患者には、より高い目標値が適切です。妊娠中の患者には、著しい低血糖なしに達成できる場合は、より厳しい目標（<6.0%）が好まれます。^[36]

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症、鎌状赤血球症、または赤血球の早期死を引き起こすその他の病状など、赤血球寿命が短い人では、 HbA _1cが予想よりも低い値になることがあります。これらの患者には、フルクトサミンまたはグリコアルブミンによる代替評価が推奨されます。これらの方法は、過去 2～3 週間の血糖コントロールを反映するものです。^[37]献血により、失われた赤血球が新しく形成された赤血球に急速に置き換わります。これらの新しい赤血球は存在期間が短いため、その存在により HbA _1cは実際の平均値を過小評価することになります。また、過去 2 か月間の献血により赤血球年齢の異常な同期化によって歪みが生じ、平均血球寿命が通常よりも古くなる (その結果、実際の平均血糖値が過大評価される) 可能性もあります。逆に、鉄欠乏症など赤血球寿命が長い人では、予想よりも高いレベルが見られることがあります。^[38]

結果は、失血後、手術後、輸血後、貧血、または赤血球ターンオーバーの亢進、慢性の腎臓病または肝臓病の存在、高用量ビタミンCの投与後、またはエリスロポエチン治療後など、多くの状況では信頼できない可能性があります。^{[39]甲状腺機能} 低下症は、 A1cを人為的に上昇させる可能性があります。^{[40] [41] [42]}一般に、基準範囲（健康な若者に見られるもの）は約30〜33 mmol/mol（4.9〜5.2 DCCT %）です。^[43] 2014年のスウェーデンの1型糖尿病患者の平均HbA _1cは63 mmol/mol（7.9 DCCT %）、2型では61 mmol/mol（7.7 DCCT %）でした。^[44] HbA1c値は、年齢とともにわずかですが統計的に有意な漸進的な上昇を示しますが、この上昇の臨床的重要性は不明です。^[37]

_{DCCTパーセンテージ（％）で示されるHbA1c}値とeAG（推定平均血糖値）測定値の間のおおよそのマッピングは、次の式で与えられる：^[39]

eAG(mg/dL) = 28.7 × A1C − 46.7
eAG(mmol/L) = 1.59 × A1C − 2.59
(括弧内のデータは95%信頼区間です)

2010年のアメリカ糖尿病協会の糖尿病診療基準では、HbA1c ≥ 48 mmol/mol（≥ 6.5 DCCT %）が糖尿病診断の新たな基準として追加されました_。 [ ^46]

グリコヘモグロビン検査は、糖尿病予備群の可能性がある人の血糖コントロールをチェックするためと、糖尿病と呼ばれるより高レベルの血糖値を持つ患者の血糖コントロールをモニタリングするために推奨されています。1回の血液サンプルで、空腹時血糖値よりもはるかに多くの血糖挙動に関する情報が得られます。しかし、空腹時血糖検査は治療を決定する上で非常に重要です。米国糖尿病協会のガイドラインは、他のガイドラインと同様、治療目標を達成している（そして血糖コントロールが安定している）糖尿病患者には少なくとも年に2回グリコヘモグロビン検査を実施し、治療法が変更されたか血糖目標を達成していない糖尿病患者には四半期ごとに実施することを推奨しています。^{[48] [36]}

グリコヘモグロビン測定は、食事や治療の変更が6週間以内に行われた場合には適切ではありません。同様に、この検査は正常な赤血球老化プロセスとヘモグロビンサブタイプの混合（正常な成人では主にHbA）を前提としています。したがって、最近失血した人、溶血性貧血、または鎌状赤血球症やその他の状態などのヘモグロビン分子の遺伝的差異（異常ヘモグロビン症）のある人、および最近献血した人は、この検査には適していません。^[49]

グリコヘモグロビンは変動性があるため（上​​の表を参照）、推奨目標値またはそれに近い値を示す患者では追加の検査を実施する必要があります。HbA _1c値が 64 mmol/mol 以下の人は、HbA _1c値が高血糖値（高血糖）と低血糖値（低血糖）を平均化したものなのか、それとも HbA _{1c 値}が 1 日を通してあまり変化しない高血糖値を反映しているものなのかを判断するために、追加の検査を実施する必要があります。持続血糖モニタリングなどのデバイスを使用すれば、糖尿病患者は数分おきに検査することで、血糖値を継続的に測定できます。血糖値モニターの連続使用はますます一般的になりつつあり、米国のメディケアを含む多くの健康保険プランでデバイスがカバーされています。センサーは少なくとも 2 週間ごとに交換する必要があるため、消耗品は高価になる傾向があります。 HbA _1c値が 1 日を通しての血糖値の大きな変動によるものかどうかを判断するのに役立つもう 1 つの検査は、1,5-無水グルシトール(別名GlycoMark ) です。GlycoMark は、2 週間にわたって 180 mg/dL を超える高血糖を経験した回数のみを反映します。^{[引用が必要]}

ヘモグロビンA1（HbA1）の濃度は、イオン交換クロマトグラフィーで測定すると、糖尿病患者と腎不全患者の両方で増加しています。チオバルビツール酸法（糖化を検出するための化学的方法）では、腎不全患者の糖化ヘモグロビンの値は正常者で観察される値と類似していることが示されており、これらの患者の高値は、ヘモグロビンにグルコース以外の何かが結合した結果であることを示唆しています。^[50]

自己免疫性溶血性貧血では、HbA1濃度は検出できません。プレドニゾロンを投与するとHbA1を検出できるようになります。^[51]このような状況では、代替のフルクトサミン検査が使用される可能性があり、この検査は過去2～3週間の血糖値の平均も反映します。^[52]

国際糖尿病連合、欧州糖尿病学会、米国糖尿病学会から集められた国際専門委員会報告書などの主要機関はすべて、HbA _1cレベル 48 mmol/mol (6.5 DCCT %) を診断レベルとして提案しています。^[53]委員会報告書ではさらに、HbA _{1c検査ができない場合は、空腹時および耐糖能検査を行う必要があると述べています。妊娠中の糖尿病のスクリーニングでは、妊娠 24～28 週での}妊娠糖尿病の空腹時および耐糖能測定が引き続き必要ですが、最初の出生前診察でのスクリーニングにはグリコヘモグロビンが使用される場合があります。^[37]

メタアナリシスでは、プロバイオティクスが2型糖尿病患者のグリコヘモグロビンを統計的に有意に減少させることが示されています。 [ ⁵⁴ ]プロバイオティクスの複数の株を使用した試験ではグリコヘモグロビンが統計的に有意に減少しましたが、単一の株を使用した試験では減少しませんでした。^[54]

ほとんどの臨床研究では、DCCT検査にトレーサブルなHbA1c検査の使用が推奨されています。^[55]国立グリコヘモグロビン標準化プログラム（NGSP）とIFCCは、検査の標準化を改善しました。^{[37]糖尿病の初期診断には、}ポイントオブケア検査装置ではなく、NGSP認定のHbA1c法のみを使用する必要があります。^{[36]以前のHbA1c検査用の}ポイントオブケア装置では、標準偏差が大きく、負のバイアスがかかり、分析性能に問題がありました。 ^[37]

HbA1c検査は糖尿病の猫や犬の治療中のモニタリングには有用ではないことが分かっており、一般的には使用されていない。代わりにフルクトサミンレベルのモニタリングが好まれている。^[56]

• 糖尿病
• ヘモグロビンA2
• 前糖尿病
• プロテオペディア：グリコヘモグロビンの構造

ウィキメディア・コモンズには、グリコヘモグロビンに関連するメディアがあります。

Scholia には、グリコヘモグロビン (Q311213) のプロファイルがあります。

• 健康情報: 糖尿病 — 国立衛生研究所 (NIH): 国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所 (NIDDK)
  • 国立糖尿病情報センター — NIDDK (旧サイト、2010-02-21 アーカイブ)
• 糖尿病治療基準、米国糖尿病協会専門医委員会
  • 糖尿病治療基準 — 2024 (pdf)、米国糖尿病協会専門診療委員会