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単純ヘルペスウイルス1型 と2型 （HSV-1とHSV-2 ）は、ヒトヘルペスウイルス科に属する2つのウイルスで、ヒトの大多数にウイルス感染症を引き起こします。[ 1 ] [ 2 ] HSV-1とHSV-2はどちらも非常に一般的で感染力が強いです。感染者がウイルスを排出し始めると、ウイルスが拡散します。
2016年時点で、50歳未満の世界人口の約67%がHSV-1に感染していた。[ 3 ]あらゆる親密な接触によって感染する可能性があるため、最も一般的な性感染症の1つである。[ 4 ]
感染者の多くは症状を発症しません。[ 5 ]症状が現れる場合、体のどの部位の皮膚にも、または口、唇、鼻、性器[1]、または目（単純ヘルペス角膜炎）[6]の粘膜に水疱ができることがあります。病変はヘルペス疾患に特徴的なかさぶたで治癒します。ウイルスは、発症時に軽度または非典型的な症状を引き起こすことがあります。しかし、より厄介な単純ヘルペスを引き起こすこともあります。神経向性および神経侵襲性ウイルスであるHSV-1とHSV-2は、特に感覚神経節の神経細胞の細胞体で免疫系から隠れることで体内に持続します。最初の感染または一次感染の後、感染者の中には、散発的なウイルス再活性化または発症を経験する人もいます。感染症が発生すると、神経細胞内のウイルスが活性化し、ニューロンの軸索を介して皮膚に運ばれ、そこでウイルスの複製と排出が起こり、新たな潰瘍を引き起こす可能性があります。[ 7 ]
HSV-1とHSV-2は、ウイルスが再活性化した感染者との接触によって感染します。HSV-1とHSV-2は周期的に排出されますが、ほとんどの場合は無症状です。
2022年に初めて性器HSV-1感染症を発症した人を対象とした研究では、HSV-1の性器からの排出は2か月時点で12%の日数で検出され、11か月時点では7%の日数にまで有意に減少した。性器からの排出のほとんどは無症状であり、性器および口腔病変および口腔からの排出はまれであった。[ 8 ]
HSV-2の性感染のほとんどは、無症状のウイルス排出期間中に起こります。[ 9 ]無症状の再活性化とは、ウイルスが非典型的、軽微、または気づきにくい症状を引き起こし、活動性ヘルペス感染として認識されないことを意味します。そのため、活動性のHSV水疱や潰瘍がなくてもウイルスに感染する可能性があります。ある研究では、毎日の性器スワブサンプルで、発症した人の12～28%の日数でHSV-2が検出され、無症状感染者（以前に発症したことがない人）では10%の日数で検出されました。これらのエピソードの多くは、目に見える発症なしに発生しました（「臨床症状のないウイルス排出」）。[ 10 ]
別の研究では、73人の被験者が、2方向クロスオーバーデザインで、バラシクロビル1gを毎日投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、それぞれ60日間投与された。性器領域の綿棒を毎日自己採取し、ポリメラーゼ連鎖反応によりHSV-2を検出した。これは、症状のある性器ヘルペス感染の既往歴のない、免疫能が正常でHSV-2血清陽性の被験者における、無症状のウイルス排出に対するバラシクロビルとプラセボの効果を比較するためである。この研究では、バラシクロビルはプラセボと比較して、無症状期間中のウイルス排出を有意に減少させ、71%の減少を示したことがわかった。バラシクロビル投与中は84%の被験者でウイルス排出がなかったのに対し、プラセボ投与中は54%であった。バラシクロビルで治療された患者の約88%は、プラセボ投与中は77%で、明らかな兆候や症状は認められなかった。[ 11 ]
HSV-2 の場合、無症状のウイルス排出が感染の大部分を占めている可能性があります。[ 10 ]不一致パートナー (一方が HSV-2 に感染、もう一方が感染していない) に関する研究では、感染率は性行為 10,000 回あたり約 5 ～ 8.9 回であり、コンドームの使用により感染リスクが大幅に減少することが示されています。[ 12 ]非典型的な症状は、酵母感染症などの他の原因に起因することが多いです。[ 13 ] [ 14 ] HSV-1 は、多くの場合、小児期に口から感染します。キスやオーラル セックスなどの唾液との接触を含む性行為によっても感染する可能性があります。[ 15 ]歴史的に HSV-2 は主に性感染症でしたが、過去数十年間、HSV-1 性器感染症の割合が増加しています。[ 13 ]
どちらのウイルスも自然分娩中に垂直感染する可能性がある。 [ 16 ] [ 17 ]ただし、分娩時に母親に症状がなく、水疱が露出していない場合は、感染のリスクは最小限である。妊娠後期に母親が初めてウイルスに感染した場合、ウイルス量が多いため、リスクはかなり高くなる。[ 18 ]
単純ヘルペスウイルス（HSV）は、人体外では極めて不安定です。実験室条件下では表面上での短期的な生存が実証されていますが、ウイルスは空気にさらされるとすぐに感染力を失います。したがって、タオルや便座などの無生物を介した感染は、一般的に極めて起こりにくいと考えられています。HSVの感染は、主に感染した皮膚や粘膜との直接接触によって起こり、共有物を介した感染は起こりません。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
単純ヘルペスウイルスは、感染者との接触にさらされた皮膚の部位に影響を与える可能性があります。その一例として、指のヘルペス感染症であるヘルペス性ひょう疽があります。これは、患者を治療する際に手袋を日常的に使用するようになる前は、歯科医師の手によく見られました。感染者と握手してもこの病気は伝染しません。[ 23 ] HSV-2の性器感染は、 HIV感染のリスクを高めます。[ 24 ]
HSVは分子生物学における多くの研究のモデルウイルスとなっている。例えば、真核生物における最初の機能的プロモーターの1つはHSV（チミジンキナーゼ遺伝子）で発見され、ビリオンタンパク質VP16は最も研究されている転写活性化因子の1つである。[ 25 ]
動物ヘルペスウイルスはすべていくつかの共通の特性を共有しています。ヘルペスウイルスの構造は、カプシドと呼ばれる正二十面体タンパク質ケージに包まれた比較的大きな二本鎖線状DNAゲノムで構成されており、カプシドはエンベロープと呼ばれる脂質二重層で覆われています。エンベロープはテグメントを介してカプシドに結合しています。この完全な粒子はビリオンとして知られています。[ 26 ] HSV-1とHSV-2はそれぞれ、ゲノム内に少なくとも74個の遺伝子（またはオープンリーディングフレーム、ORF）を含んでいますが、 [ 27 ]遺伝子の混雑に関する推測では、94個の推定ORFによって最大84個の固有のタンパク質コード遺伝子が存在する可能性があります。[ 28 ]これらの遺伝子は、ウイルスのカプシド、テグメント、エンベロープの形成に関与するさまざまなタンパク質をコードし、ウイルスの複製と感染性を制御します。これらの遺伝子とその機能は、下の表にまとめられています。
HSV-1とHSV-2のゲノムは複雑で、長いユニーク領域（UL）と短いユニーク領域（US）と呼ばれる2つのユニークな領域が含まれています。既知の74個のORFのうち、ULには56個のウイルス遺伝子が含まれていますが、USには12個しか含まれていません。 [ 27 ] HSV遺伝子の転写は、感染した宿主のRNAポリメラーゼIIによって触媒されます。 [ 27 ] 初期および後期のウイルス遺伝子の発現を調節するタンパク質（例えばICP22 [ 29 ]）をコードする即時初期遺伝子は、感染後に最初に発現します。初期遺伝子の発現が続いて、 DNA複製に関与する酵素の合成と特定のエンベロープ糖タンパク質の産生が可能になります。後期遺伝子の発現は最後に起こります。この遺伝子群は主にビリオン粒子を形成するタンパク質をコードしています。[ 27 ]
(U L )由来の 5 つのタンパク質( UL6、UL18、UL35、UL38、および主要カプシドタンパク質 UL19)がウイルスキャプシドを形成する。 [ 26 ]
HSVが宿主細胞に侵入するには、エンベロープウイルスの表面にある複数の糖タンパク質が細胞表面の膜貫通受容体に結合する必要がある。これらの受容体の多くは細胞によって内側に引き込まれ、3つのgHgLヘテロ二量体のリングが開いてgB糖タンパク質のコンパクトな構造が安定化し、それが飛び出して細胞膜を突き破ると考えられている。[ 30 ]ウイルス粒子を覆うエンベロープは細胞膜と融合し、ウイルスエンベロープの内容物が宿主細胞に入るための孔が形成される。
HSVの侵入の連続段階は、他のウイルスの侵入段階と類似している。まず、ウイルスと細胞表面の相補的な受容体がウイルス膜と細胞膜を近接させる。次に、これらの分子の相互作用により、安定した侵入孔が形成され、そこからウイルスエンベロープの内容物が宿主細胞に導入される。ウイルスは受容体に結合した後、エンドサイトーシスされることもあり、融合はエンドソームで起こる可能性がある。電子顕微鏡写真では、ウイルスと細胞の脂質二重層の外側のリーフレットが融合しているのが観察されている。[ 31 ]この半融合は、通常の侵入経路上にあるか、または一時的な侵入メカニズムよりも捕捉されやすい停止状態である可能性がある。
ヘルペスウイルスの場合、最初の相互作用は、グリコプロテイン C (gC) とグリコプロテイン B (gB) と呼ばれる 2 つのウイルスエンベロープ糖タンパク質がヘパラン硫酸と呼ばれる細胞表面多糖に結合するときに起こります。次に、主要な受容体結合タンパク質であるグリコプロテイン D (gD) が、3 つの既知の侵入受容体のうち少なくとも 1 つに特異的に結合します。[ 32 ]これらの細胞受容体には、ヘルペスウイルス侵入メディエーター ( HVEM )、ネクチン-1、および 3-O 硫酸化ヘパラン硫酸が含まれます。ネクチン受容体は通常、細胞間接着を生成し、ウイルスが宿主細胞に付着するための強力なポイントを提供します。[ 30 ]これらの相互作用により、膜表面が互いに近接し、ウイルスエンベロープに埋め込まれた他の糖タンパク質が他の細胞表面分子と相互作用できるようになります。HVEM に結合すると、gD はその構造を変化させ、ウイルス糖タンパク質 H (gH) および L (gL) と相互作用して複合体を形成します。これらの膜タンパク質の相互作用により、ヘミフュージョン状態が生じる可能性がある。gBとgH/gL複合体の相互作用により、ウイルスキャプシドの侵入孔が形成される。[ 31 ] gBは宿主細胞表面のグリコサミノグリカンと相互作用する。
ウイルスキャプシドが細胞質に入ると、ウイルスタンパク質ICP27の発現が始まります。ICP27は、宿主タンパク質合成を阻害し、それをウイルス複製に利用する調節タンパク質です。ICP27は細胞酵素セリン-アルギニンタンパク質キナーゼ1（SRPK1 ）と結合します。この複合体の形成により、SRPK1は細胞質から核へ移動し、ウイルスゲノムは細胞核へ輸送されます。[ 33 ]核侵入孔で核に付着すると、キャプシドはキャプシドポータルを介してDNA内容物を放出します。キャプシドポータルは、リング状に配置された12個のポータルタンパク質UL6によって形成されます。これらのタンパク質は、互いに接着できるようにするロイシンジッパー配列のアミノ酸を含んでいます。 [ 34 ]各正二十面体キャプシドには、1つの頂点に位置する単一のポータルがあります。[ 35 ] [ 36 ] DNAは単一の直線状のセグメントとしてカプシドから出る。[ 37 ]
溶菌感染中、HSV-1は宿主のクロマチン構造を大きく変化させる可能性がある。感染により、宿主クロマチンの全体的な凝縮と核周辺部への再分布が誘導されることが示されている。ウイルスDNAはウイルス複製コンパートメント（VRC）に蓄積する。これらのコンパートメント内で、ウイルスはRNAポリメラーゼII、トポイソメラーゼI、コヒーシン複合体などの宿主転写およびトポロジー機構をリクルートし、宿主遺伝子から効果的に隔離する。この再分布は、宿主転写の減少およびクロマチンループやトポロジー関連ドメイン（TAD）などの高次クロマチン構造の破壊と相関するが、ユークロマチンとヘテロクロマチンコンパートメント間のより広い分離はほぼ維持される。[ 38 ]
HSVは、HSVによるICP-47の分泌によって誘導される抗原処理関連トランスポーター（TAP）をブロックすることにより、細胞表面のMHCクラスI抗原提示を妨害することで免疫系を回避します。宿主細胞では、TAPは消化されたウイルス抗原エピトープペプチドを細胞質から小胞体へ輸送し、これらのエピトープがMHCクラスI分子と結合して細胞表面に提示されることを可能にします。MHCクラスIによるウイルスエピトープ提示は、ウイルス感染細胞に対する細胞性免疫応答の主要なエフェクターである細胞傷害性Tリンパ球（CTL）の活性化に必要です。ICP-47はHSVに対するCTL応答の開始を阻害し、ウイルスが宿主内で長期間生存することを可能にします。[ 39 ] HSVは通常、感染後24〜72時間以内に感受性細胞株で細胞変性効果（CPE）を引き起こし、これは古典的なプラーク形成によって観察されます。しかし、HSV-1の臨床分離株の中には、低レベルのウイルス蛋白質発現を伴うVero細胞およびA549細胞培養において、複数回の継代にわたってCPEを示さなかったものも報告されている。おそらくこれらのHSV-1分離株は、慢性感染を確立するために、より「隠蔽された」形態へと進化しており、神経潜伏に加えて、宿主免疫系を回避するための別の戦略を明らかにしていると考えられる。[ 40 ]
細胞が感染すると、即時初期、初期、後期と呼ばれるヘルペスウイルス蛋白質のカスケードが産生される。ヘルペスウイルス科の別のメンバーであるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスに対するフローサイトメトリーを用いた研究では、遅延後期という追加の溶解段階の可能性が示されている。 [ 41 ]これらの溶解感染段階、特に後期溶解段階は、潜伏期とは異なる。HSV-1の場合、潜伏期には蛋白質産物は検出されないが、溶解サイクル中は検出される。[ 42 ]
初期に転写されるタンパク質は、ウイルスの遺伝子複製の調節に使用されます。細胞に入ると、α-TIF タンパク質がウイルス粒子に結合し、即時初期転写を助けます。ビリオン宿主シャットオフタンパク質 (VHS または UL41) は、ウイルス複製に非常に重要です。[ 43 ]この酵素は、宿主でのタンパク質合成を停止し、宿主mRNAを分解し、ウイルス複製を助け、ウイルスタンパク質の遺伝子発現を調節します。ウイルスゲノムはすぐに核に移動しますが、VHS タンパク質は細胞質に残ります。[ 44 ] [ 45 ]
後期タンパク質は、ウイルスの表面にあるカプシドと受容体を形成する。ゲノム、コア、カプシド を含むウイルス粒子のパッケージングは、細胞の核内で行われる。ここで、ウイルスゲノムの連結体は切断によって分離され、形成されたカプシドに配置される。HSV-1は、一次および二次エンベロープ形成の過程を経る。一次エンベロープは、細胞の内核膜への出芽によって獲得される。その後、外核膜と融合する。ウイルスは、細胞質小胞への出芽によって最終エンベロープを獲得する。[ 46 ]
HSVは、特に神経節において、潜伏感染として知られる静止状態だが持続的な形態で存在することがある。[ 1 ] HSVゲノムの環状DNAは、エピソームとして細胞核内に存在する。[ 47 ] HSV-1は三叉神経節に、HSV-2は仙骨神経節に生息する傾向があるが、これらは歴史的な傾向にすぎない。細胞の潜伏感染中、HSVは潜伏関連転写産物（LAT）RNAを発現する。LATは宿主細胞のゲノムを制御し、自然な細胞死のメカニズムを阻害する。宿主細胞を維持することで、LATの発現はウイルスの貯蔵庫を保持し、非潜伏感染の特徴である、通常は症状を伴う周期的な再発または「アウトブレイク」を可能にする。再発が症状を伴うかどうかにかかわらず、ウイルスの排出が起こり、新しい宿主に感染する。
ニューロンに存在するタンパク質がヘルペスウイルスのDNAに結合し、潜伏期を制御する可能性がある。ヘルペスウイルスのDNAには、HSV-1の溶解感染に関連する遺伝子の重要な転写活性化因子であるICP4と呼ばれるタンパク質の遺伝子が含まれている。 [ 48 ] ICP4遺伝子の周囲の要素は、ヒト神経タンパク質ニューロン制限サイレンシング因子（NRSF）またはヒト抑制因子サイレンシング転写因子（REST）として知られるタンパク質に結合する。ウイルスDNA要素に結合すると、ICP4遺伝子配列の上でヒストン脱アセチル化が起こり、この遺伝子からの転写開始が阻止され、それによって溶解サイクルに関与する他のウイルス遺伝子の転写が阻止される。[ 48 ] [ 49 ]別のHSVタンパク質は、ICP4タンパク質合成の阻害を解除する。ICP0はNRSFをICP4遺伝子から解離させ、それによってウイルスDNAのサイレンシングを阻止する。[ 50 ]
HSVゲノムは約150,000 bpの長さで、ユニークロング（UL）とユニークショート（US）という2つのユニークなセグメントと、それらの両端にあるリピートロング（RL）とリピートショート（RS）という末端逆方向反復配列から構成されています。RSのさらに両端には、マイナーな「末端冗長性」（α）要素も存在します。全体の配置はRL-UL-RL-α-RS-US-RS-αで、各反復配列のペアは互いに反転しています。配列全体は末端直接反復配列でカプセル化されています。ロング部分とショート部分はそれぞれ独自の複製起点を持っており、OriLはUL28とUL30の間、OriSはRSの近くのペアに位置しています。[ 51 ] LセグメントとSセグメントはどの方向にも組み立てられるため、互いに自由に反転させることができ、さまざまな線状異性体を形成します。[ 52 ]
HSV遺伝子は、即時初期（IEまたはα）、初期（Eまたはβ）、後期（γ）遺伝子の3つの時間的クラスで発現します。しかし、ウイルス遺伝子発現の進行は、明確に区別された段階というよりは、むしろ緩やかです。即時初期遺伝子は感染直後に転写され、その遺伝子産物は初期遺伝子の転写を活性化します。初期遺伝子産物はウイルスDNAの複製を助けます。ウイルスDNA複製は、今度は構造タンパク質をコードする後期遺伝子の発現を刺激します。[ 25 ]
即時初期（IE）遺伝子の転写は、ウイルスDNAが核内に入るとすぐに始まる。すべてのウイルス遺伝子は宿主RNAポリメラーゼIIによって転写される。宿主タンパク質はウイルス転写に十分であるが、特定の遺伝子の転写にはウイルスタンパク質が必要である。[ 25 ]例えば、VP16はIE転写において重要な役割を果たし、ウイルス粒子がそれを宿主細胞内に持ち込むため、最初に産生する必要はない。同様に、IEタンパク質RS1（ICP4）、UL54（ICP27）、およびICP0は、初期（E）遺伝子の転写を促進する。IE遺伝子と同様に、初期遺伝子プロモーターには細胞転写因子の結合部位が含まれている。初期タンパク質の1つであるICP8は、後期遺伝子の転写とDNA複製の両方に必要である。[ 25 ]
HSVのライフサイクルの後期には、即時初期遺伝子と初期遺伝子の発現が停止します。これは、ICP4などの特定のウイルス蛋白質によって媒介され、ICP4はプロモーター内の要素に結合することで自己抑制します。結果として、ICP4レベルの低下は、ICP4が両方にとって重要であるため、初期遺伝子と後期遺伝子の発現の減少につながります。[ 25 ]
重要なことに、HSVは宿主細胞のRNA、DNA、タンパク質の合成を停止させ、細胞資源をウイルスの産生に振り向けます。まず、ウイルスタンパク質VHSは感染初期に既存のmRNAの分解を誘導します。他のウイルス遺伝子は細胞の転写と翻訳を阻害します。例えば、ICP27はRNAスプライシングを阻害するため、通常はスプライシングされないウイルスmRNAが宿主mRNAよりも有利になります。最後に、ウイルスタンパク質は宿主細胞周期に関与する特定の細胞タンパク質を不安定化させ、細胞分裂と宿主細胞DNA複製の両方を阻害してウイルス複製を促進します。[ 25 ]
単純ヘルペスウイルス1のゲノムは6つのクレードに分類できる。[ 59 ]これらのうち4つは東アフリカに、1つは東アジアに、1つはヨーロッパと北アメリカに存在する。これは、ウイルスが東アフリカで発生した可能性を示唆している。ユーラシア株の最近の共通祖先は約6万年前に進化してきたようだ。[ 60 ]東アジアのHSV-1分離株は、現在では日本への移住を引き起こした2つの波の移住によって最もよく説明される特異なパターンを示している。[ 60 ]
単純ヘルペスウイルス2型ゲノムは、世界的に分布しているものと、主にサハラ以南のアフリカに限定されているものの2つのグループに分けられます。[ 61 ]世界的に分布している遺伝子型は、単純ヘルペスウイルス1型と4回の古代の組換えを起こしています。また、HSV-1とHSV-2は、両方の病原体に同時に感染した宿主において、同時期かつ安定した組換えイベントを起こす可能性があることも報告されています。すべてのケースは、HSV-2がHSV-1ゲノムの一部を獲得し、その過程で抗原エピトープの一部が変化するケースです。[ 62 ]
突然変異率は約1.38×10 −7置換/サイト/年と推定されている。 [ 59 ]臨床現場では、チミジンキナーゼ遺伝子またはDNAポリメラーゼ遺伝子のいずれかの突然変異がアシクロビル耐性を引き起こしている。しかし、ほとんどの突然変異はDNAポリメラーゼ遺伝子ではなくチミジンキナーゼ遺伝子で発生している。[ 63 ]
別の分析では、単純ヘルペスウイルス1型ゲノムの突然変異率は、1サイトあたり年間1.82×10⁻⁸ヌクレオチド置換と推定されている。この分析では、このウイルスの最新の共通祖先は約71万年前であるとされている。[ 64 ]
単純ヘルペスウイルス1型と2型は約600 万年前に分岐した。[ 62 ]
他のヘルペスウイルス科と同様に、単純ヘルペスウイルスは生涯にわたる潜伏感染を確立するため、現在の治療法では体内から根絶することはできない。[ 65 ]
治療には通常、ウイルス複製を阻害し、発症に伴う病変の身体的重症度を軽減し、他者への感染の可能性を低下させる汎用抗ウイルス薬が用いられます。脆弱な患者集団を対象とした研究では、アシクロビル[ 66 ]やバラシクロビルなどの抗ウイルス薬を毎日使用することで再活性化率を低下させることができることが示されています。[ 14 ]抗ヘルペス薬の広範な使用により、薬剤耐性が発現し、治療失敗につながる可能性があります。そのため、この問題に対処するために、新しい薬剤源が広く研究されています。2020年1月には、天然物由来の特定の化学物質が有望な抗HSV薬として有効である可能性を示した包括的なレビュー論文が発表されました。[ 67 ]亜鉛イオノフォアであるピリティオンは、単純ヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性を示しています。[ 68 ]
1979年に、 APOE遺伝子のε4アレルを持つ人々において、 HSV-1とアルツハイマー病の間に関連性がある可能性が報告された。[ 69 ] HSV-1は神経系に特にダメージを与え、アルツハイマー病の発症リスクを高めるようである。このウイルスはリポタンパク質の成分や受容体と相互作用し、アルツハイマー病の発症につながる可能性がある。[ 70 ]この研究では、HSVがアルツハイマー病の発症に最も明確に関連する病原体であると特定されている。 [ 71 ] 1997年に行われた研究によると、この遺伝子アレルが存在しない場合、HSV-1は神経学的損傷を引き起こしたり、アルツハイマー病のリスクを高めたりしないようである。[ 72 ]しかし、2008年に発表された591人のコホートを対象としたより最近の前向き研究では、HSVの最近の再活性化を示す抗体を持つ患者とこれらの抗体を持たない患者の間で、アルツハイマー病の発症率に統計的に有意な差が見られましたが、APOE-ε4アレルとの直接的な相関はありませんでした。[ 73 ]この試験では、ベースラインで抗体を持たない患者のサンプルが少なかったため、結果を慎重に解釈する必要があります。
2011年、マンチェスター大学の科学者たちは、HSV1感染細胞を抗ウイルス剤で処理すると、 βアミロイドとタウタンパク質の蓄積が減少し、HSV1の複製も減少することを示した。[ 74 ]
2018年に台湾で行われた33,000人の患者を対象とした後ろ向き研究では、単純ヘルペスウイルスに感染すると、抗ヘルペス薬を服用していない患者では認知症のリスクが2.56倍（95%信頼区間：2.3～2.8）に増加することがわかりました（HSV-1感染では2.6倍、HSV-2感染では2.0倍）。さらに、抗ヘルペス薬（アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ペンシクロビル、トロマンタジン、バラシクロビル、またはバルガンシクロビルなど）を服用しているHSV感染患者は、治療を受けていない患者と比較して認知症のリスクが低下しました（調整ハザード比 = 0.092 [95%信頼区間 = 0.079～0.108]、p < 0.001）。[ 75 ]
2024年に行われた1002人の参加者を対象としたコホート研究では、HSVに対する免疫グロブリンG抗体を持つ人（HSV感染が人生のある時点で起こったことを示す）は、感染していない人に比べて認知症のリスクが2倍になることが示されました（ハザード比= 2.26、信頼区間 = 1.08～4.72、p = .031）。[ 76 ]この研究は、HSV感染と認知症の発症との関連性を調査することの重要性を強調しています。
多重再活性化（MR）は、不活性化損傷を含むウイルスゲノムが感染細胞内で相互作用して生存可能なウイルスゲノムを形成するプロセスです。MRは当初、細菌ウイルスであるバクテリオファージT4で発見されましたが、その後、インフルエンザウイルス、HIV-1、アデノウイルス、シミアンウイルス40、ワクシニアウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、単純ヘルペスウイルスなどの病原性ウイルスでも発見されました。[ 77 ]
HSV粒子が、単一感染では致死量となるDNA損傷剤に曝露された後、複数回感染（すなわち、宿主細胞あたり2つ以上のウイルス）を起こさせられると、MRが観察される。MRによるHSV-1の生存率向上は、メチルメタンスルホン酸[ 78 ]、トリメチルプソラレン（DNA鎖間架橋を引き起こす）[ 79 ] [ 80 ]、紫外線[81]など、さまざまなDNA損傷剤への曝露によって起こる。遺伝子標識されたHSVをトリメチルプソラレンで処理すると、標識されたウイルス間の組換えが増加するため、トリメチルプソラレンによる損傷が組換えを刺激することが示唆される[ 79 ] 。HSVのMRは、宿主細胞の組換え修復機構に部分的に依存しているようで、この機構の構成要素に欠陥のある皮膚線維芽細胞（ブルーム症候群患者の細胞など）はMRが欠損している[ 81 ] 。
これらの観察結果は、HSV感染におけるMRは、損傷したウイルスゲノム間の遺伝子組換えによって生存可能な子孫ウイルスが産生されることを示唆している。HSV-1は、宿主細胞に感染すると、炎症と酸化ストレスを誘発する。[ 82 ]したがって、HSVゲノムは感染中に酸化DNA損傷を受ける可能性があり、MRはこのような条件下でウイルスの生存と病原性を高める可能性があると考えられる。
改変ヘルペスウイルスは癌の潜在的な治療法と考えられており、その腫瘍溶解（癌を殺す）能力を評価するために広範な臨床試験が行われてきました。[ 83 ] 2013年に発表された、遺伝子的に弱毒化されたヘルペスウイルスのアムジェンの第3相試験 からの中間全生存データは、メラノーマに対する有効性を示唆しています。[ 84 ]
単純ヘルペスウイルスは、シナプスを介してニューロン間の接続を定義する経ニューロントレーサーとしても使用されます。[ 85 ]
HSV-2はモラレ髄膜炎の最も一般的な原因である。[ 86 ] HSV-1は、致命的なヘルペス脳炎を引き起こす可能性がある。[ 87 ]ヘルペスシンプレックスウイルスは、多発性硬化症などの中枢神経系疾患でも研究されているが、研究結果は矛盾しており、結論は出ていない。[ 88 ]
性器ヘルペスウイルス感染症と診断された患者は、重度のうつ病を発症することがあります。医師は、症状を緩和し、その期間を短縮するために抗ウイルス薬を投与するだけでなく、新たな診断がもたらす精神的な影響にも対処する必要があります。これらの感染症の罹患率が非常に高いこと、効果的な治療法、そして将来開発中の治療法に関する情報を提供することで、意気消沈している患者に希望を与えることができるでしょう。
デンマークでは、中枢神経系のHSV感染により全死因死亡率が上昇することが分かった。感染後1年目の超過死亡率はHSV-1で19.3%、HSV-2で5.3%であった。さらに、雇用率の低下と障害年金受給率の上昇も観察された。[ 89 ]
獣医用ワクチンHVT/LT (七面鳥ヘルペスウイルスベクター喉頭気管炎ワクチン)など、一部のヘルペスウイルスに対する一般的に使用されているワクチンが存在する。しかし、ワクチン接種対象動物では、動脈硬化(組織学的にはヒトの動脈硬化を模倣している) が予防される。 [ 90 ] [ 91 ]ヘルペス ウイルスに対するヒト用ワクチンは、水痘帯状疱疹ウイルスに対するもののみで、水痘(水痘)を予防するために 1 歳頃に子供に接種するか、帯状疱疹(ヘルペス帯状疱疹)の発生を予防するために成人に接種する。しかし、単純ヘルペスウイルスに対するヒト用ワクチンはない。2022 年現在、ヒトの単純ヘルペスウイルスに関する前臨床および臨床研究が活発に行われており、治療と予防の両方のためのワクチンが開発されている。