HHV潜伏期関連転写産物

HHV潜伏期関連転写産物（HHV LAT ）は、長期にわたる、あるいは潜伏期のヒトヘルペスウイルス（HHV）感染を保有する細胞内に蓄積するRNAの一種です。LAT RNAは、ウイルスDNAの特定領域からの遺伝子転写によって生成されます。LATはウイルスゲノムを制御し、感染した宿主細胞の正常な活動を阻​​害します。

ヘルペスウイルスは、宿主の神経細胞内にウイルス集団が長期間生存する、生涯にわたる感染を引き起こす可能性がある。このような長期にわたるヘルペス感染には、潜伏感染と呼ばれる細胞感染様式が必要となる。潜伏感染の間、宿主細胞の代謝は阻害される。感染した細胞は通常、組織的な死滅を起こすか、免疫系によって除去されるが、LAT産生の影響により、これらの正常なプロセスが妨げられる。

潜伏感染は溶解感染とは区別されます。溶解感染では、多数のヘルペスウイルス粒子が産生され、宿主細胞を破裂または溶解します。溶解感染は「増殖性」感染とも呼ばれます。潜伏細胞は長期間ウイルスを保持し、その後、時折増殖性感染に移行し、ヘルペスの症状が再発する可能性があります。

潜伏期には、ヘルペスウイルスのDNAの大部分は不活性ですが、LATだけは例外で、感染細胞内に蓄積されます。LATをコードするHHV DNAの領域はLAT-DNAとして知られています。スプライシング後、LATは8.3kbのLAT-DNAから生成される2.0キロベースの転写産物（またはイントロン）です。LAT-DNAを含むDNA領域は、潜伏期関連転写産物領域として知られています。^{[ 1 ]}

LATは主に2つの機能を果たします。1つは、潜伏感染した宿主細胞がリザーバーとして生存できるようにアポトーシスを抑制すること^{[ 2 ]}、もう1つは、潜伏感染中に溶菌遺伝子の発現を抑制することです^{[ 3 ] 。}

HHV感染細胞ポリペプチド0（ICP0）遺伝子は、溶解感染の非常に早い段階で発現するため、即時初期ヘルペス遺伝子と呼ばれています。1991年、Farrellらは、2.0kbのLATイントロンの5'末端がICP0遺伝子に対する750塩基のアンチセンスRNA相補鎖で終わることを報告しました。 ^{[ 1 ]}

2005年、ハーバード大学医学部のQing-Yin Wangらは、LAT陰性ウイルス株とLAT陽性ウイルス株を比較するアッセイを用いて、ニューロンにおけるLATの発現がICP4やチミジンキナーゼを含むいくつかの溶解性遺伝子産物の発現を抑制することを結論付けた。LATの発現はヒストンに変化をもたらし、ウイルスDNAの一部をヘテロクロマチンと呼ばれる非生産的な形態に変換する。^{[ 3 ]}

サル水痘ウイルス（SVV）は、HHV LATホモログであるSVV LATと、HHV ICP0アナログであるSVV-ORF61（オープンリーディングフレーム）を発現する水痘ウイルス（アルファヘルペスウイルス亜科の属）です。SVV LATは、SVV-ORF61のアンチセンスコピーを含むようにコードされており、潜伏期にSVV LATを発現すると、ORF61およびその他の即時初期SVV遺伝子産物の発現が下方制御されます。^{[ 4 ]}

HSV-1 LATの一部は、 mir-LATと呼ばれる干渉性マイクロRNA（miRNA）  で構成されていると主張された。このmiRNAは、トランスフォーミング増殖因子-β1（TGF-β1）とSMAD3の発現を抑制することが示されている。これらの効果は、アポトーシス、つまり正常なプログラム細胞死を阻害する。^{[ 8 ]}しかし、HSVはアポトーシスを抑制するものの、この特定のmiRNAは実験アーティファクトであると見なされるようになり、結果として論文は撤回された。^{[ 9 ]}

他の研究では、LATの最初の4,658ヌクレオチドの産物がカスパーゼ-8およびカスパーゼ-9細胞死因子を阻害することが示された。^{[ 2 ]}さらに、HHV-8 LATはTGF-β1およびSMAD3の発現を阻害するのではなく、トロンボスポンジン-1タンパク質（THBS-1）の発現を低下させるRNAを産生することが示された。その結果、THBS-1のダウンレギュレーションによりTGF-β1およびSMAD3の産生が減少し、アポトーシスが抑制される。^{[ 10 ]}

LAT-DNAのエキソン部分は、17アミノ酸長の繰り返し配列を持つ2つのタンパク質産物を生成し、これらはHHV潜伏関連タンパク質またはLR-ORF1およびLR-ORF2と呼ばれています。これらの2つのタンパク質（HHV-1ではP17588とP17589 、BHV-1ではK4PBJ5とQ77CA8）についてはほとんど知られていませんが、ウシヘルペスウイルス-1（BHV-1）におけるORF2の欠失は潜伏の確立を妨げるようです。^{[ 11 ]} ORF2はDNA結合特性を持つことが示されています。これはアポトーシスの阻害に関与しているようです。^{[ 12 ]}