ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬

ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬
ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬
薬物クラス
	リュープロレリンは、最も広く使用されているGnRHアゴニストの 1 つです。
クラス識別子
同義語	GnRH受容体作動薬、GnRH遮断薬、GnRH阻害薬、抗ゴナドトロピン
使用	不妊治療、前立腺がん、乳がん、月経過多、子宮内膜症、子宮筋腫、アンドロゲン過剰症、多毛症、思春期早発症、トランスジェンダー、性的倒錯者および性犯罪者に対する化学的去勢
生物学的標的	GnRH受容体
化学クラス	ペプチド
法的地位
	ウィキデータ内

ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（GnRH作動薬）は、ゴナドトロピンと性ホルモンに作用するタイプの薬です。^[1]これらは、不妊治療、前立腺がんや乳がんなどのホルモン感受性がんの治療における性ホルモンレベルの低下、生理過多や子宮内膜症などの特定の婦人科疾患、女性のテストステロン値の高さ、小児の思春期早発症、性転換ホルモン療法の一環として、性転換者の若者の思春期を遅らせるなど、さまざまな適応症に使用されます。また、体外受精に不可欠な要素である制御卵巣過剰刺激法の一環として、自然排卵の抑制にも使用されます。GnRH作動薬は、脂肪への注射、脂肪内インプラント、および鼻スプレーとして投与されます。

GnRHアゴニストの副作用は性ホルモン欠乏に関連しており、ほてり、性機能障害、膣萎縮、陰茎萎縮、骨粗鬆症、不妊、性別特有の身体的特徴の低下など、テストステロン値とエストロゲン値の低下の症状が含まれます。これらはGnRH受容体のアゴニストであり、ゴナドトロピンの放出と性腺による性ホルモンの産生を増加または減少させることによって作用します。ゴナドトロピン放出を抑制するために使用した場合、GnRHアゴニストは男女ともに性ホルモン値を95％低下させることができます。^[2]^[3]^[4]^[5]

GnRHは1971年に発見され、GnRHアナログは1980年代に医療用に導入されました。^[6]^[7]これらの一般名は、通常、-relinで終わります。最もよく知られ、広く使用されているGnRHアナログは、リュープロレリン（ブランド名Lupron）とトリプトレリン（ブランド名Decapeptyl）です。GnRHアナログはジェネリック医薬品として入手できます。それにもかかわらず、非常に高価です。

医療用途

GnRHアゴニストは次のような場合に有効です:

体外受精（IVF）に不可欠な要素である制御された卵巣過剰刺激法の一環としての自然排卵の抑制。通常、GnRHアゴニストが低エストロゲン状態を誘発した後、外因性FSHを投与して卵胞を刺激し、続いてヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）を投与して卵母細胞放出を誘発する。この目的で日常的に使用されるGnRHアゴニストは、ブセレリン、リュープロレリン、ナファレリン、トリプトレリンである。^[8]
制御された卵巣過剰刺激を行った後の最終成熟誘導。この目的で GnRH アゴニストを使用する場合、自然排卵の抑制にはGnRHアゴニストではなく GnRHアンタゴニストを使用する必要があります。これは、この目的で GnRH アゴニストを使用すると、最終成熟誘導に作用するはずの軸が不活性化されるためです。
ホルモンに敏感で、性腺機能低下状態によって再発の可能性が減少する癌の治療。そのため、前立腺癌の医学的管理によく使用され、乳癌患者にも使用されています。
思春期早発症者の思春期を遅らせる。
性別違和のある子供の第二次性徴の発達を遅らせるために思春期を遅らせる。
エストロゲン産生に依存する女性疾患の管理。月経過多、子宮内膜症、子宮腺筋症、または子宮筋腫のある女性は、卵巣活動を抑制し、低エストロゲン状態を誘導するために GnRH アゴニストを投与されることがあります。
トランスジェンダーの人々、特にトランスジェンダー女性の性ホルモンレベルを抑制する。
先天性副腎過形成症などの重度の高アンドロゲン血症の場合。
性犯罪者や性犯罪リスクの高い男性の性的倒錯障害の薬物治療の一環として。 ^[9]

細胞毒性化学療法を受ける生殖年齢の女性は、治療中の卵母細胞喪失のリスクを減らし、卵巣機能を維持するために、GnRH アゴニストによる前処置を受けてきました。この方法が有用であることを証明するには、さらなる研究が必要です。

利用可能なフォーム

市販されており医療用に使用できる GnRH アゴニストには、ブセレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ナファレリン、トリプトレリンなどがあります。獣医学で主にまたは専ら使用されている GnRH アゴニストには、デスロレリンとフェルチレリンがあります。GnRH アゴニストは、注射、インプラント、または鼻腔スプレーとして鼻腔内に投与できます。注射剤は毎日、毎月、四半期ごとに使用できるように処方されており、インプラントは 1 か月から 1 年間持続します。プロゴナドトロピンとして使用されるゴナドレリンを除き、承認されている GnRH アゴニストはすべて抗ゴナドトロピンとして使用されます。

臨床的に使用される脱感作GnRHアゴニストは、以下の医薬品製剤として入手可能である：^[10]^[11]^[12]^[13]

短時間作用型注射剤（1日1回）：ブセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、トリプトレリン
長時間作用型デポ注射剤または注射ペレット剤（1～6ヶ月に1回）：リュープロレリン、トリプトレリン
注入インプラント（1～3ヶ月に1回）：ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン
外科的に埋め込まれたペレット（年1回）：ヒストレリン、リュープロレリン
点鼻薬（1日2～3回）：ブセレリン、ナファレリン

禁忌

GnRH アゴニストは妊娠カテゴリーX の薬剤です。

副作用

GnRHアゴニストおよびアンタゴニストの一般的な副作用には、ほてり、女性化乳房、疲労、体重増加、体液貯留、勃起不全、性欲減退などの性腺機能低下症の症状が含まれます。長期治療は、代謝異常、体重増加、糖尿病および骨粗鬆症の悪化を引き起こす可能性があります。稀ではありますが、潜在的に重篤な有害事象には、GnRHアゴニストの初回注射によるテストステロンの急増による前立腺がんの一時的な悪化、および下垂体腺腫の患者における下垂体卒中などがあります。一部のGnRHアゴニスト（ヒストレリン、ゴセレリン）で臨床的に明らかな肝障害の単発例が報告されていますが、その報告はあまり説得力がありません。構造が類似しているにもかかわらず、さまざまなGnRH類似体間で肝障害に対する交差感受性があることを示す証拠はありません。^{[14]進行性}前立腺癌の治療に使用されるGnRHアゴニストは心臓疾患のリスクを30％増加させる可能性があるという報告もある。^[15]

薬理学

GnRH アゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)の生物学的標的である GnRH 受容体のアゴニストとして作用します。これらの薬剤は、ペプチドと小分子の両方になります。これらは、視床下部神経ホルモンGnRHをモデルにしています。視床下部神経ホルモンGnRH は、GnRH 受容体と相互作用して生物学的反応を引き起こし、下垂体ホルモンである卵胞刺激ホルモン(FSH) と黄体形成ホルモン(LH) を放出します。ただし、最初の「フレア」反応の後、GnRH アゴニストによる刺激が続くと、下垂体は (GnRH 受容体のダウンレギュレーションを引き起こして) GnRH に対して脱感作されます。下垂体の脱感作により、LH と FSH の分泌が減少し、低ゴナドトロピン性低性腺性無排卵状態が誘発されます。これは、「偽閉経」または「医学的卵巣摘出術」と呼ばれることもあります。^[1] GnRHアゴニストは性腺のテストステロン産生を完全に停止させ、それによって男性の循環テストステロン濃度を95%または去勢/女性の範囲まで抑制することができる。^[5]

アゴニストは GnRH 受容体からすぐには解離しません。その結果、最初は FSH と LH の分泌が増加します (いわゆる「フレア効果」)。LH レベルは最大 10 倍に増加する可能性があります^[16]^[17]。一方、テストステロンレベルは一般にベースライン値の 140 ～ 200% に増加します。^{[18]ただし、継続投与後、受容体の内在化による受容体}ダウンレギュレーションを通じて、顕著な性腺機能低下効果 (つまり、FSH と LH の減少) が達成されます^[16]。一般に、この誘発性で可逆的な性腺機能低下が治療目標です。フレア中、2 ～ 4 日後にテストステロンのピークレベルが発生し、7 ～ 8 日後にベースラインのテストステロンレベルに戻り、2 ～ 4 週間後にテストステロンの去勢レベルに達します。^[18]^[16]不妊女性を対象とした7日間の研究では、外因性GnRHアゴニストの投与を中止してから正常なゴナドトロピン分泌が回復するまでに5～8日かかることが判明した。^[19]

GnRHアゴニスト療法の開始時にテストステロンの急増やその影響を防ぐために、さまざまな薬剤を使用することができます。^[17]^[20]^[21]これらには、シプロテロン酢酸塩やクロルマジノン酢酸塩などのプロゲストーゲン、ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール（ジエチルスチルベストロール二リン酸）、エストラムスチンリン酸などのエストロゲンなどの抗ゴナドトロピン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドなどの非ステロイド性抗アンドロゲンなどの抗アンドロゲン、ケトコナゾールやアビラテロン酢酸塩などのアンドロゲン合成阻害剤が含まれます。^[17]^[20]^[21]^[22]^[23]^[24]^[25]

GnRHアゴニストとアンタゴニストによるホルモンレベル

GnRH拮抗薬（デガレリクス）または作動薬（リュープロレリン）の皮下注射で治療した前立腺がん男性のアンドロゲン除去療法1ヶ月間のテストステロン値。投与量はそれぞれ240mg/月、80mg/月、7.5mg/月であった。^[26]
3ヶ月間隔で投与される様々なGnRHアゴニスト（ゴセレリン、トリプトレリン、リュープロレリン）による前立腺癌の男性に対する長期アンドロゲン除去療法におけるテストステロンレベル。点線は去勢範囲の閾値です。^[27]

化学

GnRH アゴニストは、天然の GnRH デカペプチドをモデルに合成され、特定の修飾が施されています。通常は二重および一重の置換で、位置 6 (アミノ酸置換)、9 (アルキル化)、および 10 (欠失) が典型的です。これらの置換により、急速な分解が抑制されます。2 つの置換があるアゴニストには、リュープロレリン、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、およびデスロレリンがあります。ナファレリンおよびトリプトレリンは、位置 6 に一重の置換があるアゴニストです。

GnRHアゴニストの化学構造

獣医用途

GnRH 類似体は獣医学でも使用されています。用途には以下が含まれます。

雌犬の一時的な生殖能力の抑制
牝馬の排卵誘発

参照

参考文献

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外部リンク

ブセレリンのウェブサイト
子宮内膜症におけるアゴニストの使用
ルプロン（製造元別）
Endo Pharmaceuticals, Inc. の SupprelinLA
前立腺がんにおけるゾラデックスの使用に関する情報

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