好酸球増多症候群

好酸球増多症候群
その他の名前	HES. [1]
特発性好酸球増多症候群の患者の末梢血中の活性化好酸球。細胞質の消失、核異形成、未熟な形態の存在が見られます。
専門	血液学
症状	疲労感、息切れ、咳、筋肉痛、発熱、発疹など。[2]
通常の発症	20～50歳。[3]
種類	原発性（または腫瘍性）HES、二次性（または反応性）HES、および特発性HES。[3]
診断方法	血液化学検査[3]
鑑別診断	急性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、および好酸球増多を伴う全身性肥満細胞症。[3]
処理	コルチコステロイド、イマチニブ、好酸球数を制御する薬剤、支持療法。[4]
頻度	10万人あたり0.36～6.3人[3]

好酸球増多症候群は、明らかな原因なく、血液中の好酸球数 が6か月以上持続的に増加している（1500個/mm³以上）病気であり、心臓、神経系、または骨髄のいずれかに影響を及ぼします。^[5]

好酸球増多症候群は、非特異的な症状や疲労から神経障害や心内膜線維症まで、さまざまな形で現れ、致命的となることもあります。^[6]

好酸球増多症候群には骨髄増殖性、リンパ性、特発性の3つのタイプがある。^[7]

HESは、クローン性好酸球増多症（FIP1L1-PDGFRA融合誘発性好酸球増多症および白血病など）および反応性好酸球増多症（感染症、自己免疫疾患、アトピー、副腎機能低下症、熱帯性好酸球増多症、または癌に反応して）が除外された後に行われる除外診断である。^{[8] [9]}

慢性好酸球性白血病^[10]と類似した特徴と遺伝子欠陥を示すことから、慢性好酸球性白血病との関連性が指摘されている。 ^[11]治療せずに放置すると、HESは進行性で致命的となる。プレドニゾンなどのグルココルチコイドで治療する。^{[8]モノクローナル抗体}メポリズマブを追加すると、グルココルチコイドの投与量を減らすことができる。^[12]

好酸球増多症候群（HES）の臨床症状は、好酸球の標的臓器浸潤に応じて患者ごとに異なります。^[13]骨髄増殖性変異型HESの患者は、性器や気道を含む粘膜潰瘍を経験する可能性が高く、リンパ球性変異型HESの患者は通常、蕁麻疹、血管性浮腫、紅皮症などの顕著な皮膚症状を示します。^{[14] [15]}骨髄増殖性変異型HESは男性に非常に多く見られ、貧血、脾腫、肝腫大、線維性疾患（特に心臓）など、骨髄増殖性疾患に典型的な症状に関連しています。^[16]

患者は発熱、下痢、発疹、血管性浮腫、脱力感、疲労感、咳、呼吸困難など、さまざまな非特異的症状を発症する可能性があります。^[17]

一般的で非特異的な皮膚症状は、湿疹に似た紅斑性で痒みのある丘疹や結節、または蕁麻疹や血管浮腫性の病変です。^[13]これらのタイプの病変は、リンパ球性HES患者における好酸球増多症の主な臨床的結果であることが多いです。 ^{[14] [18]}

心臓障害は典型的には3つの段階を経て進行する。まれに、心内膜壊死の初期段階が急性心不全として現れる。しかし、ほとんどの場合、症状はない。この段階の後に血栓期が続き、その間に心内膜損傷に沿った心腔内に血栓が形成され、分離して末梢塞栓を引き起こすことがある。^{[13]心内膜線維症は}線維症の最​​終段階で不可逆的な拘束性心筋症を引き起こし、房室弁の損傷はうっ血性心不全のより急性の症状を引き起こす可能性がある。^[19]

末梢神経系（多発性神経障害）と中枢神経系（びまん性脳症）の両方が神経学的症状の影響を受ける可能性があります。びまん性脳症の症状は、見当識障害、記憶喪失、行動および認知機能の変化です。末梢神経障害の症状には、感覚と運動の混合愁訴、対称性または非対称性の感覚変化、または純粋な運動障害が含まれます。心臓内血栓が末梢で塞栓すると、脳卒中または短時間の虚血発作が起こる可能性があります。特定の患者では、凝血促進療法により頭蓋内静脈（側方洞および/または縦静脈）の血栓症が発生することがあります。この状態は、持続性好酸球増多症に関連しています。^[13]

放射線学的異常がない場合、肺の病変は持続的な乾いた咳や気管支過敏症から肺浸潤を伴う拘束性疾患まで多岐にわたります。急性呼吸窮迫症候群の発症が散発的に報告されています。慢性疾患は肺線維症の発症につながる可能性があります。^[13]

血液学的症状としては、血小板減少症、 貧血、 脾腫、肝腫大などがみられる。稀に軽度のリンパ節腫脹がみられることもある。^[13]

HES患者は凝固障害を経験する可能性がある。長期にわたる好酸球増多は凝固を直接刺激し、血管内表面を損傷する可能性があり、これが末梢血管症を説明すると考えられる。^[13]

胃腸症状の例としては、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐などがあります。大腸炎、腸炎、好酸球性胃炎が起こることもあります。好酸球浸潤が腸壁の深層部に及んでいる場合、大腸炎が腹水炎につながる可能性があります。^[13]

HES患者の中には、既知の骨髄悪性腫瘍と関連した好酸球増多症を呈する患者もいるが、悪性腫瘍は知られていないが、血小板減少症、貧血、肝脾腫、好酸球関連組織障害および線維化など、骨髄増殖性疾患によくみられる臨床検査値または骨髄異常を呈する患者もいる。これらの患者に対して骨髄増殖性HESと診断される。^[20]

リンパ球性HESにおける好酸球増多は、活性化Tリンパ球集団が好酸球造血因子、特にインターロイキン-5 （IL-5）をより多く産生することによって引き起こされる。^[20]

原因不明の重度の好酸球増多症が何世代にもわたって発症する病気は、家族性好酸球増多症候群（HES）として知られています。^[20]

HESの患者の臨床的多様性のため、HESの病態生理には複数のメカニズムが関与している可能性がある。^[17]

好酸球誘発性組織障害の正確なメカニズムに関する知識が不足しているにもかかわらず、好酸球の蓄積は病理学的結果をもたらすようです。^[17] 好酸球は、酵素、炎症性サイトカイン、活性酸素種、カチオン性タンパク質、アラキドン酸由来の因子などの有害物質を局所的に放出することで直接的な細胞毒性を引き起こします。^{[7] [21]}末端臓器障害の程度はさまざまであり、臓器障害の重症度は好酸球増多症の程度や期間とは無関係であることがよくあります。^[6]

好酸球増多症候群の診断にはさまざまな技術が用いられますが、最も重要なのは血液検査です。好酸球増多症候群では、好酸球数が1.5×10 ⁹ /Lを超えます。一部の塗抹標本では、好酸球は外見上は正常に見える場合もありますが、顆粒数やサイズの低下などの形態異常が観察されることがあります。HES患者の約50％は貧血も患っています。^[11]

第二に、心エコー検査による弁機能不全や不整脈など、心臓やその他の臓器の欠陥を検出するために、さまざまな画像診断技術が利用されています。胸部X線写真では胸水や線維症が示されることがあり、^[11] CTスキャンなどの神経学的検査では脳卒中や脳脊髄液圧の上昇が示されることがあります。^[11]

患者の一部は、第4染色体上のPDGFRA遺伝子とFIP1L1遺伝子に変異があり、チロシンキナーゼ融合タンパク質を引き起こします。この変異の検査は、チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブに対する反応を示す可能性が高いため、現在では日常的に行われています。[ ^22]

チュシドらは1975年に特発性HESの経験的診断基準を開発した：^[23]

1. 6ヶ月以上連続して血中好酸球数が1,500/mLを超え、好酸球増多症の徴候や症状を伴う。 ^[23]
2. 完全な診断評価を行った後でも好酸球増多症の根本的な原因が見つからない。 ^[23]
3. 好酸球の毒性成分が局所的に放出されることによる臓器機能障害または損傷。^[23]

HESには特別な診断検査がないため、除外診断によって診断されます。^[17]鑑別診断には、薬剤過敏症反応、寄生虫感染症、サルコイド、進行性HIV感染症、炎症性腸疾患、リンパ系腫瘍、自己免疫性リンパ増殖症候群などがあります。^[24]

骨髄増殖性HES（M-HES）とリンパ球性HES（L-HES）は、HESの2つの主要なカテゴリーであり、他のいくつかの明確に定義された臨床実体もあります。^[20]

HES患者の症状に対する第一選択治療として、コルチコステロイドが推奨される。^[17]高用量プレドニゾンは好酸球レベルを急速に低下させるため、通常は1mg/kg/日の用量から開始される。^[6]好酸球増多症が適切にコントロールされると、薬剤を徐々に減らすことができる。^[25]

ステロイド抵抗性のHESは、さまざまな細胞毒性治療で治療されてきました。^[24]その中で、ヒドロキシウレアは最も研究されており、1日2gという高用量でも副作用がほとんどないことがわかっています。^[26]

Th2サイ​​トカイン産生とT細胞増殖に影響を与えるインターフェロンα、シクロスポリン、静脈内免疫グロブリンなどの免疫調節薬がHESの治療に有効であることが実証されている。 ^[27]

米国食品医薬品局（FDA）はチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブメシル酸塩をHESの最初の治療薬として承認した。[ 24 ^]

従来の治療法に反応しない患者に対する選択肢の一つは幹細胞移植である。^[20]

HES症候群が初めて報告された当時、その予後は極めて不良であったが、合併症の早期発見、心臓および弁膜疾患の外科的治療の改善、好酸球増多症を抑制するためのより幅広い治療分子の使用など、さまざまな要因により、予後は時間の経過とともに着実に大幅に改善されてきた。^[13]

慢性心不全のない患者や薬物治療によく反応する患者は予後が良好です。しかし、貧血、染色体異常、白血球数の非常に高い患者では死亡率が上昇します。^[11]

欧州医薬品庁（EMA）は、 2004年にHESに希少疾病用医薬品の指定を与えた時点でのHESの有病率を10万人中1.5人と推定しており、これはEUで約8,000人、米国で約5,000人、日本で約2,000人の現在の症例数に相当します。^{[28] [更新が必要]}

1968年に、「好酸球増多症候群」という用語は、末梢血好酸球レベルの持続的な上昇と好酸球浸潤による臓器障害を特徴とするいくつかの密接に関連した症状を持つ患者をグループ化するために作成されました。^[29]

• 好酸球増多症
• 慢性好酸球性白血病

• Simon, Hans-Uwe; Rothenberg, Marc E.; Bochner, Bruce S.; Weller, Peter F.; Wardlaw, Andrew J.; Wechsler, Michael E.; Rosenwasser, Lanny J.; Roufosse, Florence; Gleich, Gerald J.; Klion, Amy D. (2010). 「好酸球増多症候群の定義の精緻化」. Journal of Allergy and Clinical Immunology . 126 (1). Elsevier BV: 45–49. doi :10.1016/j.jaci.2010.03.042. ISSN  0091-6749. PMC  3400024 . PMID  20639008.
• Ogbogu, Princess U.; Bochner, Bruce S.; Butterfield, Joseph H.; Gleich, Gerald J.; Huss-Marp, Johannes; Kahn, Jean Emmanuel; Leiferman, Kristin M.; Nutman, Thomas B.; Pfab, Florian; Ring, Johannes; Rothenberg, Marc E.; Roufosse, Florence; Sajous, Marie-Helene; Sheikh, Javed; Simon, Dagmar; Simon, Hans-Uwe; Stein, Miguel L.; Wardlaw, Andrew; Weller, Peter F.; Klion, Amy D. (2009). 「好酸球増多症候群：臨床的特徴と治療への反応に関する多施設共同のレトロスペクティブ分析」。Journal of Allergy and Clinical Immunology . 124 (6). Elsevier BV: 1319–1325.e3.土井：10.1016/j.jaci.2009.09.022。ISSN  0091-6749。PMC  2829669。PMID  19910029。

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