シクロスポリン

シクロスポリンの主な作用はT細胞の活性を低下させることであり、これはカルシニューリン-ホスファターゼ経路におけるカルシニューリンの阻害とミトコンドリア透過性遷移孔の開口の阻止によって起こります。シクロスポリンはリンパ球、特にT細胞の細胞質タンパク質であるシクロフィリン（イムノフィリン）に結合します。このシクロスポリン-シクロフィリン複合体は、通常インターロイキン2の転写を活性化するカルシニューリンを阻害します。T細胞では、T細胞受容体の活性化によって細胞内カルシウムが増加し、これがカルモジュリンを介してカルシニューリンを活性化します。カルシニューリンは転写因子NF-AT（活性化T細胞核因子）を脱リン酸化し、NF-ATはT細胞核に移動してIL-2および関連サイトカインの遺伝子の転写を増加させます。^{[ 17 ]}シクロスポリンはNF-ATの脱リン酸化を阻害することでエフェクターT細胞機能の低下を招きます。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}細胞増殖抑制活性には影響しません。

Ciclosporin also binds to the cyclophilin D protein that constitutes part of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP),^[34][37] thus preventing MPTP opening. The MPTP is found in the mitochondrial membrane of cardiac muscle cells. MPTP opening signifies a sudden change in the inner mitochondrial membrane permeability, allowing protons and other ions and solutes of a size up to ~1.5 kDa to go through the inner membrane. This change of permeability is considered a cellular catastrophe,^[38][39] leading to cell death. However, brief mitochondrial permeability transition pore openings play an essential physiological role in maintaining healthy mitochondrial homeostasis.^[40]

Ciclosporin can induce a remission of proteinuria caused by such diseases as MCD and FSGS.^[41] Ciclosporin blocks the calcineurin-mediated dephosphorylation of synaptopodin, a regulator of Rho GTPases in podocytes, thereby preserving the phosphorylation-dependent synaptopodin-14-3-3 beta interaction. Preservation of this interaction, in turn, protects synaptopodin from cathepsin L-mediated degradation. Altogether, the antiproteinuric effect of Ciclosporin results, at least in part, from the maintenance of synaptopodin protein abundance in podocytes, which, in turn, is sufficient to maintain the integrity of the glomerular filtration barrier and to safeguard against proteinuria.^[42]

Ciclosporin is a cyclicpeptide of 11 amino acids with notable molecular weight (1,202 Da)—achieves oral bioavailability up to ~30% due to its N-methylated cyclic structure, which confers both metabolic stability and a pronounced chameleonic properties.^[43] It contains a single D-amino acid, which is rarely encountered in nature. Unlike most peptides, ciclosporin is not synthesized by ribosomes.^[44]

Ciclosporin is highly metabolized by the CYP3A4 enzyme in humans and animals after ingestion.^[45] The metabolites, which include cyclosporin B, C, D, E, H, and L,^[46] have less than 10% of ciclosporin's immunosuppressant activity and are associated with higher kidney toxicity.^[47]

現在シクロスポリンの大量生産に使用されている種であるTolypocladium inflatumは、生合成遺伝子が12個の遺伝子クラスターに配置されている。これらの12個の遺伝子のうち、SimA（Q09164）はシクロスポリン合成酵素、SimB（CAA02484.1）はアラニンラセマーゼ、SimG（ATQ39432.1に類似）はポリケチド合成酵素である。^{[ 52 ]}これらの遺伝子は活性レトロトランスポゾンと関連している。^{[ 53 ]}これらの配列はGenBankや他のデータベースでは十分に注釈されていないが、シクロスポリンを産生するBeauveria felina（またはAmphichorda ~）では90%類似した配列が見つかる。 ^{[ 54 ]} SimBには、特異性が低いため異なるが重複する機能を持つ2つのパラログが同じ生物に存在する。^{[ 55 ]}

In July 2024, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorization for the medicinal product Vevizye, intended for the treatment of dry eye disease.^[11] The applicant for this medicinal product is Novaliq GmbH.^[11] Vevizye was authorized for medical use in the European Union in September 2024.^[11]

The natural product was named cyclosporin by the German-speaking scientists who first isolated it^[56] and cyclosporine when translated into English. Per International Nonproprietary Name (INN) guidelines for drugs,^[68] the y was replaced with i so that the INN for the medication is spelled ciclosporin.

Ciclosporin is the INN and the British Approved Name (BAN), while cyclosporine is the United States Adopted Name (USAN) and cyclosporin is a former BAN.^[69]

シクロスポリンは水への溶解性が非常に低いため、経口投与用および注射用として懸濁液および乳剤が開発されています。シクロスポリンは当初、サンド（現ノバルティス）によってサンディミューンというブランド名で市場に投入され、ソフトゼラチンカプセル、経口溶液、および静脈内投与用製剤として入手可能です。これらはすべて非水性組成物です。^{[ 7 ]}より新しいマイクロエマルジョン^{[ 70 ]}経口投与製剤であるネオラル^{[ 6 ]}は、溶液およびソフトゼラチンカプセルとして入手可能です。ネオラルの組成物は、水と接触するとマイクロエマルジョンを形成するように設計されています。^{[ 71 ] [ 72 ]}

ジェネリックのシクロスポリン製剤は、Cicloral（Sandoz/Hexal社）、Gengraf（Abbott社）、Deximune（Dexcel Pharma社）など、さまざまなブランド名で販売されています。2002年以降、乾性角結膜炎（ドライアイ症候群）によ​​る炎症を治療するためのシクロスポリンの局所用乳剤がRestasisというブランド名で販売されています。^{[ 8 ]} Ikervisは、濃度が0.1%の同様の製剤です。^{[ 73 ]}吸入用シクロスポリン製剤は臨床開発中で、プロピレングリコール溶液とリポソーム分散液が含まれます。^{[ 74 ] [ 75 ]}

シクロスポリンは、外傷性脳損傷における神経細胞損傷および再灌流障害（第III相）を軽減する能力を判断するために、ヨーロッパで第II/III相（適応型）臨床試験中です。この多施設共同研究は、NeuroVive Pharmaと欧州脳損傷コンソーシアムによって組織されており、NeuroViveのシクロスポリン製剤であるNeurostat（心臓保護ブランド名Ciclomulsionとしても知られています）を使用しています。この製剤は、クレモフォールとエタノールの代わりに脂質乳剤ベースを使用しています。^{[ 76 ]} NeuroSTATは第I相試験でSandimmuneと比較され、生物学的同等性があることがわかりました。この試験では、NeuroSTATはクレモフォールおよびエタノールベースの製品に見られるアナフィラキシーおよび過敏症反応を示しませんでした。^{[ 77 ]}

シクロスポリンは、外傷性脳損傷などの状態における神経保護剤として研究されており、動物実験では損傷に伴う脳損傷を軽減することが示されている。 ^{[ 78 ]}シクロスポリンは、頭部外傷や神経変性疾患に伴う損傷の多くを引き起こすことがわかっているミトコンドリア透過性遷移孔の形成を阻害する。シクロスポリンの神経保護特性は、1990年代初頭に2人の研究者（Eskil ElmérとHiroyuki Uchino）が細胞移植の実験を行っていたときに初めて発見された。意図せずして、シクロスポリンAが血液脳関門を通過すると強い神経保護作用を示すことがわかった。^{[ 79 ]} MPT孔の開口によるミトコンドリア破壊のこの同じプロセスは、外傷性脳損傷をはるかに悪化させることに関与している。^{[ 80 ]}

シクロスポリンは、心肥大（細胞容積の増加）の治療に実験的に使用されてきた^{[ 34 ] [ 81 ] 。}

ミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP）の不適切な開口は、虚血^{[ 34 ]}（組織への血流制限）および再灌流障害^{[ 34 ]}（虚血後に組織への血流が再開した際に発生する損傷）、心筋梗塞後^{[ 35 ] （心臓発作）、およびミトコンドリアDNAポリメラーゼの変異発生時に現れる[ 34 ]}。心臓は、細胞内Ca2 ⁺濃度の上昇によって疾患状態を代償しようとする。収縮サイクル速度を増加させるため。^{[ 37 ]}ミトコンドリアCa2 ⁺の恒常的な高レベル不適切なMPTP開口を引き起こし、心機能範囲の低下につながり、その問題を補うために心肥大を引き起こす。^{[ 37 ] [ 35 ]}

シクロスポリンAは、心筋細胞に様々な方法で作用することで心肥大を軽減することが示されている。シクロスポリンAはシクロフィリンDに結合してMPTPの開口を阻害し、それによって プログラム細胞死を引き起こす可能性のあるタンパク質シトクロムCの放出を減少させる。^{[ 34 ] [ 37 ] [ 82 ]} CypDはMPTP内のゲートとして機能するタンパク質であり、シクロスポリンAが結合することでMPTPの不適切な開口が減少し、ミトコンドリア内Ca2 ⁺ 濃度が低下する。[ ^{37 ]}ミトコンドリア内Ca2 ^+の減少心臓の元の反応によって引き起こされた心肥大の逆転を可能にする。^{[ 37 ]} シトクロムCの放出を減少させると、損傷や疾患中の細胞死が減少した。 ^{[ 34 ]}シクロスポリン Aは、ホスファターゼカルシニューリン経路も阻害する（14）。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 83 ]}この経路の阻害は、心筋肥大を減少させることが示されている。^{[ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]}