アドレナリン受容体

アドレナリン受容体またはアドレナリン受容体は、 Gタンパク質共役受容体の一種で、体内で生成されるノルエピネフリン（ノルアドレナリン）やエピネフリン（アドレナリン）などの多くのカテコールアミンの標的となるだけでなく、高血圧や喘息の治療に使用されるベータ遮断薬、ベータ2（β2 _）拮抗薬、アルファ2（α2 _）作動薬などの多くの薬剤の標的にもなります。

多くの細胞にこれらの受容体があり、カテコールアミンが受容体に結合すると、一般的に交感神経系(SNS) が刺激されます。SNS は、運動や恐怖を引き起こす状況などの経験によって引き起こされる闘争・逃走反応に関与しています。この反応により、瞳孔が拡張し、心拍数が上昇し、エネルギーが動員され、血流が非必須臓器から骨格筋に転換されます。これらの効果が相まって、身体能力が一時的に向上する傾向があります。

19 世紀に入ると、交感神経の刺激は、刺激の条件 (毒素の有無など) に応じて、体の組織にさまざまな影響を及ぼす可能性があるという見解が一致しました。20 世紀前半には、この現象を説明するために 2 つの主要な提案がなされました。

1. 交感神経終末から放出される神経伝達物質には（少なくとも）2種類ある。
2. 単一の神経伝達物質に対して、（少なくとも） 2 つの異なるタイプの検出メカニズムが存在しました。

最初の仮説はウォルター・ブラッドフォード・キャノンとアルトゥーロ・ローゼンブルース[1]によって提唱され、彼らは多く^の実験を解釈して、シンパシンE（「興奮」の意味）とシンパシンI（「抑制」の意味）と呼ばれる2つの神経伝達物質があると提唱しました。

2 番目の仮説は、ヘンリー ハレット デールが動物に注射したアドレナリン (当時はアドレニンと呼んでいた) の血圧に対する効果を研究した 1906 年から 1913 年にかけて支持されました。通常、アドレナリンはこれらの動物の血圧を上昇させます。しかし、動物がエルゴトキシンにさらされると、血圧は低下します。^{[2] [3]}彼は、エルゴトキシンが「運動神経筋接合部の選択的麻痺」(つまり、血圧を上昇させる傾向があるもの) を引き起こし、通常の状態では「混合反応」があり、平滑筋を弛緩させて血圧を低下させるメカニズムが含まれていることを明らかにしたと提唱しました。同じ化合物が収縮または弛緩を引き起こすこの「混合反応」は、同じ化合物に対する異なるタイプの接合部の反応として考えられました。

この一連の実験は、DTマーシュとその同僚を含むいくつかのグループによって開発され、^[4] 1948年2月に、構造的にアドレナリンに関連する一連の化合物も、他の毒素の存在の有無に応じて、収縮または弛緩効果のいずれかを示す可能性があることを示しました。これは、筋肉が同じ化合物に反応できる2つの異なるメカニズムを持っているという議論を再び裏付けました。その年の6月、ジョージア医科大学の薬理学教授であるレイモンド・アルキストは、アドレナリン作動性神経伝達に関する論文を発表しました。 ^[5]その中で、彼は、異なる反応はα受容体とβ受容体と呼ばれるものによるものであり、唯一の交感神経伝達物質はアドレナリンであると明確に名付けました。後者の結論は後に誤りであることが判明しましたが（現在ではノルアドレナリンであることがわかっています）、彼の受容体命名法と、単一の神経伝達物質に対する2つの異なるタイプの検出メカニズムの概念は残っています。 1954年、彼はその研究結果を教科書『ドリルの薬理学』 [ ^6]にまとめ、アドレナリン/ノルアドレナリンの細胞メカニズムにおけるα受容体とβ受容体の役割を広めました。これらの概念は薬物治療研究の進歩に革命をもたらし、既存の生薬の効能に関する従来の研究に頼るのではなく、特定の分子を医療上の病気に標的として選択的に設計することを可能にしました。

アドレナリン受容体のメカニズム。アドレナリンまたはノルアドレナリンは、α ₁、α ₂、または β アドレナリン受容体のいずれかの受容体リガンドです。α _{1 は}G _qに結合し、細胞内Ca ^{2+ が}増加して平滑筋が収縮します。一方、α 2 は G i に結合し、_神経伝達_物質の放出が減少し、cAMP活性が低下して平滑筋が収縮します。β 受容体はG _sに結合し、細胞内cAMP活性が増加して、心筋の収縮、平滑筋の弛緩、グリコーゲン分解などを引き起こします。アドレナリン受容体にはα と β の 2 つの主要なグループがあり、合計 9 つのサブタイプがあります。

• _α受容体はα1（Gq結合受容体）と_α2（Gi_結合受容体）_に分類される^[7]
  • α _{1 には}3 つのサブタイプがあります: α _1A、α _1Bおよび α _1D ^[a]
  • α _{2 に}は α _2A、 α _2B、 α _{2Cの 3 つのサブタイプがあります。}
• β受容体はβ1、β2 _、 β3に分けられ_、 3つともGsタンパク質に_結合するが、β2_とβ3_はGiにも結合する[ 7 ^]

G _iと G _{s は}アデニル酸シクラーゼに結合しています。したがって、アゴニスト結合により、セカンドメッセンジャーcAMPの細胞内濃度が上昇します (G _{i は}cAMP の生成を阻害します) 。cAMP の下流エフェクターにはcAMP 依存性タンパク質キナーゼ(PKA) があり、ホルモン結合後の細胞内イベントの一部を媒介します。

エピネフリン（アドレナリン）は、α アドレナリン受容体と β アドレナリン受容体の両方に反応し、それぞれ血管収縮と血管拡張を引き起こします。α 受容体はエピネフリンに対する感受性が低いですが、薬理学的用量で活性化されると、末梢には β アドレナリン受容体よりも α ₁受容体が多いため、β アドレナリン受容体による血管拡張を無効にします。その結果、循環するエピネフリンのレベルが高くなると血管収縮を引き起こします。しかし、冠動脈ではその逆で、β _{2反応が α 1}反応よりも大きいため、交感神経刺激の増加により全体的に拡張します。循環エピネフリン濃度が低い場合（生理的エピネフリン分泌）、エピネフリンは_α1アドレナリン受容体よりもβ2アドレナリン受容体_への親和性が高いため、βアドレナリン受容体刺激が優勢となり、血管拡張を引き起こし、その後末梢血管抵抗が減少します。^[8]

平滑筋の挙動は、解剖学的位置によって異なります。平滑筋の収縮/弛緩は、以下に一般化されます。重要な注意点の 1 つは、平滑筋と心筋で増加した cAMP の効果が異なることです。cAMP が増加すると、平滑筋の弛緩が促進され、心筋の収縮力と脈拍数が増加します。

α 受容体には共通の作用もありますが、個別の効果もあります。共通の（または受容体がまだ特定されていない）作用には次のものがあります。

• 血管収縮^[13]
• 消化管平滑筋の血流減少^[14]

サブタイプ非特異的α作動薬（上記の作用を参照）は鼻炎の治療に使用できる（粘液分泌を減少させる）。サブタイプ非特異的α拮抗薬は褐色細胞腫の治療に使用できる（ノルエピネフリンによる血管収縮を減少させる）。 ^[7]

α _{1アドレナリン受容体は、G q}タンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーです。活性化されると、ヘテロ三量体 G タンパク質G q_がホスホリパーゼ C (PLC)を活性化します。PLC はホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸(PIP _{2 ) を切断し、}イノシトール三リン酸(IP ₃ ) とジアシルグリセロール(DAG)の増加を引き起こします。前者は小胞体と筋小胞体のカルシウムチャネルと相互作用し、細胞内のカルシウム含有量を変化させます。これにより、ニューロンの顕著な遅い脱分極電流 (sADP) を含む他のすべての効果が引き起こされます。^[15]

_α1受容体の作用は主に平滑筋の収縮に関係しており、皮膚、胃腸系、腎臓（腎動脈）^[16]、脳^[17]など多くの血管で血管収縮を引き起こします。平滑筋収縮の他の領域は次のとおりです。

• 尿管
• 精管
• 髪の毛（立毛筋）
• 子宮（妊娠中）
• 尿道括約筋
• 尿路上皮と固有層^[18]
• 細気管支（細気管支に対する_β2受容体の弛緩効果に比べると小さいが）
• 毛様体の血管と（虹彩の散瞳筋の刺激により散瞳が起こる）

作用としては、脂肪組織や肝臓からのグリコーゲン分解や糖新生、汗腺からの分泌、腎臓からのNa ⁺再吸収などがある。^[19]

α1拮抗薬は_以下の治療に使用できる：^[7]

• 高血圧– 末梢血管収縮を減少させることで血圧を下げる
• 良性前立腺肥大症-前立腺内の平滑筋を弛緩させ、排尿を楽にする

α ₂受容体は G _i/oタンパク質と結合します。^[20]これはシナプス前受容体であり、例えばノルエピネフリン (NE) に対して負のフィードバックを引き起こします。NE がシナプスに放出されると、α ₂受容体にフィードバックし、シナプス前ニューロンからの NE 放出が減少します。これにより、NE の効果が減少します。シナプス後アドレナリンニューロンの神経終末膜に も α ₂受容体があります。

_α2受容体の作用には以下のものがあります。

• 膵臓からのインスリン分泌の減少^[19]
• 膵臓からのグルカゴン放出の増加
• 消化管括約筋の収縮
• 神経シナプスにおける負のフィードバック-中枢神経系におけるノルエピネフリン放出のシナプス前抑制
• 血小板凝集の増加
• 末梢血管抵抗を減少させる

α2_作動薬（上記の作用を参照）は以下の治療に使用できる：^[7]

• 高血圧–交感神経系の血圧上昇作用を低下させる

α2拮抗薬は_以下の治療に使用できる：^[7]

• インポテンス- 陰茎の平滑筋を弛緩させ、血流を良くする
• うつ病–ノルエピネフリンの分泌を増加させて気分を高める

サブタイプ非特異的β作動薬は以下の治療に使用できる：^[7]

• 心不全– 緊急時に心拍出量が急激に増加する
• 循環ショック– 心拍出量を増加させ、血液量を再分配する
• アナフィラキシー–気管支拡張

サブタイプ非特異的β拮抗薬（β遮断薬）は以下の治療に使用できる：^[7]

• 心臓不整脈–洞結節の出力を減少させ、心臓機能を安定させる
• 冠動脈疾患– 心拍数を減らし、酸素供給を増やす
• 心不全- この疾患に関連する突然死を防ぐ^{[7] 。これは多くの場合、}虚血または不整脈によって引き起こされます^[21]
• 甲状腺機能亢進症– 末梢交感神経の過敏性を軽減する
• 片頭痛– 発作の回数を減らす
• 舞台恐怖症–頻脈と震えを軽減
• 緑内障–眼圧を下げる

_β1受容体の作用には以下のものがあります。

• 心拍数（正の変時効果）、伝導速度（正の変力効果）、拍出量（収縮力の増強による正の変力効果）、およびカルシウムイオン隔離率（正の弛緩効果）の増加による心筋の弛緩率の増加により、心拍出量が増加し、心拍数の増加に役立ちます。
• 腎臓の傍糸球体細胞からのレニン分泌を増加させる^[22]
• 胃からのグレリン分泌を増加させる^[23]

_β2受容体の作用には以下のものがあります。

• 体の多くの部位の平滑筋の弛緩、例えば気管支（気管支拡張、サルブタモール参照）^{[19] 、} 消化管（運動性の低下）、静脈（血管拡張）、特に骨格筋への血管（ノルエピネフリンのこの血管拡張効果は比較的小さく、αアドレナリン受容体を介した血管収縮によって圧倒される）^[24]
• 脂肪組織における脂肪分解^[25]
• 骨格筋における同化作用^{[26] [27]}
• 細胞へのカリウムの取り込み^[28]
• 妊娠していない子宮をリラックスさせる
• 膀胱壁の排尿筋を弛緩させます
• 骨格筋への動脈を拡張する
• グリコーゲン分解と糖新生
• インスリン分泌を刺激する^[29]
• 消化管の括約筋を収縮させる
• 唾液腺からの分泌物の濃縮^[19]
• 肥満細胞からのヒスタミン放出を阻害する
• 脳と免疫のコミュニケーションに関与する^[30]

β2_作動薬（上記の作用を参照）は以下の治療に使用できる：^[7]

• 喘息とCOPD – 気管支平滑筋の収縮を抑え、気管支を拡張します
• 高カリウム血症– 細胞内のカリウム摂取量の増加
• 早産–子宮平滑筋の収縮を減少させる^[31]

_β3受容体の作用には以下のものがあります。

• 脂肪組織における脂肪分解の増加
• 膀胱をリラックスさせる

β3作動薬は理論的には減量薬として使用できる可能性があるが、振戦の副作用によって制限されて_いる。

• ベータアドレナリン受容体キナーゼ
• ベータアドレナリン受容体キナーゼ2
• アセチルコリン受容体（コリン作動性受容体）

• ニコチン性アセチルコリン受容体
• ムスカリン性アセチルコリン受容体

• アルファ受容体の図解
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• アドレナリン受容体 - IUPHAR/BPS 薬理学ガイド
• 基礎神経化学: α-およびβ-アドレナリン受容体
• 受容体活性化の理論
• β1受容体の脱感作