構造 哺乳類の主な3つのタイプは以下のとおりです。
サブファミリーの4番目のメンバーであるTGFB4は鳥類で、5番目のTGFB5はカエルでのみ同定されている。[ 17 ]
TGF-β アイソフォームのペプチド構造は非常に類似している（相同性は 70～80% 程度）。これらはすべて大きなタンパク質前駆体 としてコードされており、TGF-β1 は 390 個のアミノ酸 を含み、TGF-β2 と TGF-β3 はそれぞれ 412 個のアミノ酸を含む。それぞれが、細胞からの分泌に必要な 20～30 個のアミノ酸からなる N 末端シグナル ペプチド 、潜伏関連ペプチド (LAP - 別名: Pro-TGF beta 1、LAP/TGF beta 1) と呼ばれるプロ領域、およびプロ領域からタンパク質分解 切断によって放出された後に成熟 TGF-β 分子となる 112～114 個のアミノ酸からなるC 末端 領域を持つ。[ 18 ] [ 19 ] システイン 残基があります。8つはタンパク質内でジスルフィド結合を形成し、TGF-βスーパーファミリーに特徴的な システインノット 構造を形成します。9番目のシステインは、別のTGF-βタンパク質の9番目のシステインとジスルフィド結合を形成して二量体を形成します。[ 20 ]
3種類のTGF-βはすべて、TGF-βホモダイマーに加えてプロペプチド領域を含む前駆体分子として合成される。[ 21 ] 細胞外マトリックス （ECM）に分泌されるのはこのLLCである。[ 22 ]
ほとんどの場合、LLCが分泌される前に、TGF-β前駆体はプロペプチドから切断されますが、非共有結合によってそれに結合したままです。[ 23 ] 不活性複合 体として残り、活性型TGF-βを放出するためにはさらに処理される必要があります。[ 24 ] [ 24 ]
LTBPにはLTBP-1、LTBP-2、LTBP-3、LTBP-4の4つの異なるアイソフォームが知られています。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
アクティベーション TGF-βは重要な細胞活動の調節に重要であるが、現在知られているTGF-β活性化経路はごくわずかであり、提案されている活性化経路の背後にある完全なメカニズムはまだ十分に理解されていない。既知の活性化経路の中には細胞または組織特異的なものもあれば、複数の細胞型や組織で見られるものもある。[ 3 ] [ 24 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 24 ]
インテグリン非依存性活性化
プラスミンと マトリックスメタロプロテアーゼ （MMP）のメンバーは、いくつかのECM成分のタンパク質分解を誘導することにより、腫瘍の浸潤と組織リモデリングを促進する上で重要な役割を果たします。 [ 28 ] -9 とMMP-2 は、潜在型TGF-βを切断することが知られています。[ 31 ] [ 32 ] [ 24 ]
pHによる活性化 酸性条件はLAPを変性させる可能性がある。培地を極端なpH（1.5または12）で処理すると、放射性受容体アッセイで示されるようにTGF-βが著しく活性化されたが、穏やかな酸性処理（pH 4.5）ではpH 1.5で達成された活性化の20～30％しか得られなかった。[ 33 ]
LAPの構造は、その機能を維持する上で重要である。LAPの構造変化は、LAPとTGF-βの相互作用を阻害し、TGF-βを活性化させる可能性がある。このような変化を引き起こす可能性のある因子としては、活性酸素種（ROS）由来のヒドロキシルラジカルなどが挙げられる。TGF-βは、生体内での 放射線照射後に急速に活性化された。[ 29 ]
トロンボスポンジン-1による活性化 トロンボスポンジン-1 （TSP-1）は、健康な患者の血漿中に50～250 ng/mlの範囲で存在する細胞外マトリックス糖タンパク質です。 [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
潜在性TGF-β1の活性化にインテグリンが関与するという一般的なテーマは、β6インテグリン[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 30 ]
αVβ6インテグリンは、TGF-β1活性化因子として最初に同定されたインテグリンです。[ 24 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]
インテグリンプロテアーゼ依存性活性化機構 MMP-2とMMP-9は潜在型TGFβ複合体のタンパク質分解 によってTGF-βを活性化できるため、 [ 31 ] [ 30 ] [ 45 ]
シグナル伝達経路 SMADパスウェイ DAXXパスウェイ
標準的なシグナル伝達：SMAD経路 Smadは 、TGF-βファミリーのシグナル伝達分子の細胞内シグナル伝達タンパク質および転写因子の一種です。この経路は、例えばB細胞アイソタイプスイッチング経路に関与するサイトカイン受容体の活性化で特徴付けられるJak-STATシグナル伝達経路 と概念的に類似しています。前述のように、TGF-βリガンドがTGF-β受容体に結合すると、タイプ2受容体キナーゼがタイプ1受容体キナーゼをリン酸化して活性化し、シグナル伝達カスケードを活性化します。Smadの場合、受容体活性化Smadはタイプ1 TGF-β受容体キナーゼによってリン酸化され、他のSmadと複合体を形成し、細胞核に移行してさまざまなエフェクターの転写を誘導することができます。[ 46 ]
より具体的には、活性化された TGF-β 複合体は TGF-β 受容体のタイプ 2 ドメインに結合し、タイプ 1 受容体をリクルートしてリン酸化します。タイプ 1 受容体は、受容体制御型 SMAD (R-SMAD) をリクルートしてリン酸化します。R-SMAD は、共通 SMAD (coSMAD) SMAD4 に結合してヘテロ二量体複合体を形成します。この複合体は細胞核に入り 、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ 8 経路を活性化する遺伝子を含む、さまざまな遺伝子の転写因子として機能し、アポトーシス を引き起こします。SMAD 経路はフィードバック阻害によって制御されています。SMAD6 と SMAD7 はタイプ I 受容体をブロックする可能性があります。[ 47 ] [ 48 ]
Smad は TGF-β によって制御されるシグナル伝達経路の唯一のものではありません。Smad 以外のシグナル伝達タンパク質は、最終的に Smad と協調したり、他の主要なシグナル伝達経路とクロストークしたりする並行シグナル伝達を開始することができます。その中でも、細胞外調節キナーゼ (ERK1 および 2)、Jun N 末端キナーゼ (JNK)、および p38 MAPK を含むマイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) ファミリーは、TGF-β シグナル伝達において重要な役割を果たしています。[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]
寄生性線虫Heligmosomoides polygyrus は、 [ 56 ] Hp -TGM と呼ばれ、TGF-β とは配列相同性がなく、H. polygyrus によって生物学的に活性な形で分泌される。Hp - TGMは 5 つのドメインから構成され、最初の 3 つのドメインは TGFβR 複合体との相互作用に重要であることが示されており、ドメイン 4 と 5 の機能はまだ不明である。[ 57 ] [ 58 ] Hp -TGM はマウスの in vivo においてTGF-β よりも線維化を誘発しにくく、TGF-β によって誘導されるものよりもはるかに安定性の高いヒトFOXP3 + [ 59 ]
免疫細胞への影響
Tリンパ球 TGF-β1は、 CD4 + T細胞から制御機能を持つ誘導Treg 細胞 （ iTreg細胞 ）と炎症性サイトカインを分泌するTh17 細胞 の両方を誘導 する役割を担っている。 [ 60 ] [ 61 ]
TGF-β1単独でも、活性化Tヘルパー細胞からのFOXP3の発現とTreg分化が促進されるが、 誘導性T制御性細胞と自然T制御性細胞の両方において、この分化のメカニズムは不明である。マウスモデルでは、TGF-β1の効果は年齢依存的であるように見える。[ 62 ]
研究によると、試験管内でのTGF-β1の中和は、ヘルパーT 細胞のTh17 細胞への分化を阻害する 。Th17細胞の生成におけるTGF-β1の役割は、抗 炎症性サイトカインとしての支配的な概念とは矛盾するが、炎症性免疫細胞と抗炎症性免疫細胞の間で共通の要件があることから、これら2種類の細胞間の不均衡が自己免疫の重要なリンクとなる可能性があることが示唆される。[60] Th17細胞の分化には、TGF-β1に加えて、活性化樹状細胞からのIL-6による共活性化が必要であり、これは転写因子STAT3を活性化する役割を果たす。しかし、Th17分化の分子メカニズムは十分に理解されていない。[ 62 ] Th17 細胞は、 制御 機能を 発揮 できる ことが示されている点で Th1 およびTh2 系統とは異なっているため、これは免疫系におけるTGF-β1の制御機能のさらなる証拠である。[ 63 ]
Bリンパ球 TGF-βは主にBリンパ球に対して抑制効果を持つ。TGF-βはB細胞の増殖を阻害する。正確なメカニズムは不明だが、TGF-βは 転写因子Id3を誘導し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子21（G1期およびS期を通じた細胞周期進行の調節因子）の発現を誘導し、c-mycやATMなどの他の重要な調節遺伝子を抑制することによってB細胞の増殖を阻害するという証拠がある。[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] IgA を促進し、抗体産生に対しては阻害機能を持つ。[ 64 ]
TGF-βは未成熟または休止状態のB 細胞のアポトーシスも誘導します。そのメカニズムは不明ですが、抗増殖経路と重複している可能性があります。TGF-βはB細胞増殖の阻害と同様にc-mycの発現を低下させることが示されています。また、NF-κB阻害因子IKBaを誘導し、NF-κBの活性化を阻害することも知られています。[ 67 ]
マクロファージ 文献における一般的な見解は、TGF-βが静止状態の単球を刺激し、活性化マクロファージを抑制するというものである。単球に関しては、TGF-βは走化性因子として、また抗炎症反応のアップレギュレーターとして機能することが示されている。[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]
TGF-βは痩せたマウスに見られる代替マクロファージ活性化 に関与していると考えられており、これらのマクロファージは抗炎症表現型を維持している。この表現型は肥満マウスでは失われ、肥満マウスは痩せたマウスよりもマクロファージの数が多いだけでなく、TNF-αやその他の炎症促進性サイトカインを放出する古典的に活性化されたマクロファージも存在し、慢性的な炎症促進環境の一因となっている。[ 71 ]
細胞周期 TGF-βは、 G1 期 の 細胞周期 の調節において重要な役割を果たします。TGF-βは、網膜芽細胞腫タンパク質 （Rb）のリン酸化に関与するサイクリン：CDK複合体を阻害するp15およびp21タンパク質の合成を引き起こします。このようにして、TGF-βは細胞周期のG1期の進行を阻害します。[ 72 ] この 過程 で、TGF-βはG1期 の細胞周期進行に関与する遺伝子であるc-myc の発現を抑制します。[ 72 ]
臨床的意義
癌 正常細胞では、TGF-β はシグナル伝達経路を介して作用し、細胞周期を G1 期で停止させて増殖を停止させ、分化を誘導し、またはアポトーシスを促進します。多くの癌細胞では、TGF-β シグナル伝達経路の一部が変異しており、TGF-β はもはや細胞を制御できません。これらの癌細胞は増殖します。周囲の間質細胞 (線維芽細胞) も増殖します。両方の細胞は TGF-β の産生を増加させます。この TGF-β は、周囲の間質細胞、免疫細胞、内皮細胞、平滑筋細胞に作用します。免疫抑制 と血管新生を 引き起こし、癌をより浸潤させます。[ 73 ]
TGF-β は、通常は炎症（免疫）反応で癌を攻撃するエフェクター T 細胞を、炎症反応を停止させる制御性（抑制性） T 細胞に変換する。正常な組織の完全性は、接着分子を発現しサイトカインを分泌する異なる細胞型間のフィードバック相互作用によって維持される。癌におけるこれらのフィードバック機構の破壊は組織を損傷する。TGF-β シグナル伝達が癌細胞における NF-κB 活性を制御できない場合、少なくとも 2 つの潜在的な影響がある。1 つ目は、悪性腫瘍が活性化された免疫細胞の存在下で存続することを可能にすること、2 つ目は、癌細胞がアポトーシスおよび抗炎症メディエーターの存在下で生存するため、免疫細胞よりも長く生存することである。[ 74 ]
さらに、転写因子であるフォークヘッドボックスタンパク質3 （FOXP3）は、制御性T細胞（ Treg細胞 ）の必須分子マーカーです。FOXP3多型（ rs3761548 ）は、Treg細胞機能や IL-10 、IL-35 、TGF-β などの免疫調節サイトカインの分泌に影響を与えることで、胃がん などの癌の進行に関与している可能性があります。[ 75 ]
肝線維症 TGF-β1は肝星細胞 （HSC）の活性化に関与しており、肝線維化 の程度はTGF-βレベルの上昇に比例する。研究によると、ACTA2はTGF-β経路と関連しており、HSCの収縮特性を高めて肝線維化を引き起こすことが示されている。[ 76 ]
結核 結核菌 [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]
心臓病 ある動物実験では、コレステロールが 心血管細胞のTGF-βに対する反応性とその保護作用を抑制し、動脈硬化 や心臓病の 発症を許容する一方、コレステロール値を下げる薬であるスタチンは 、心血管細胞のTGF-βの保護作用に対する反応性を高める可能性があることが示唆されている。[ 83 ]
TGF-βはゼブラフィッシュの心臓再生に関与している。
神経学的 アルツハイマー病 患者の血液および脳脊髄液には対照群と比較してTGF-βの濃度が高いことが確認されており[ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] 。
他の TGF-β経路の過剰活性化とTGF-β2の増加[ 94 ] は、円錐角膜 患者の研究で報告されている[ 95 ]
動物実験および一部のヒト実験において、母乳中のTGF-βが乳児の免疫応答の発達における重要な免疫調節因子であり、アトピー性疾患や自己免疫疾患のリスクを軽減する可能性があるという十分な証拠がある。[ 96 ]
皮膚の老化は、皮膚の見た目や質感を良くする皮下脂肪を減少させるTGF-β によって引き起こされる部分があります。TGF -βは、 真皮線維芽細胞が 脂肪細胞 に変化するのを阻害することでこれを引き起こします。皮膚を支える脂肪細胞が少なくなると、皮膚はたるんでしわが寄ります。皮下脂肪はまた、細菌感染と戦うペプチド であるカテリシジンを生成します。 [ 97 ] [ 98 ]
関連項目 アニタ・ロバーツ ジアード・マラットは 、制御性T細胞および関連する抗炎症性サイトカインであるIL-10とTGF-βが動脈硬化予防において重要な役割を果たすことを明らかにした。
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外部リンク TGFβ産生遺伝子の説明はncbi.nlm.nih.govに掲載されています。 genome.ad.jpに掲載されているTGFβシグナル伝達経路の図。 TGF-βシステム―ネイチャーレビュー分子細胞生物学 SMART ：TGFBドメインのアノテーション—欧州分子生物学研究所 ハイデルベルク米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における TGF-β生化学者たちがTGF-βとその受容体の構造を解明。2008年– TGF-β3二量体がTGF-β受容体中に存在することを示す。 ヒト潜在性TGF-β1の測定 TGFβ経路図 IntroProエントリー- IPR016319
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