シスチン結節

シスチンノットは、3 つのジスルフィド結合(システイン残基のペアから形成される)を含むタンパク質の構造モチーフです。 2 つのジスルフィド結合の間にあるポリペプチドのセクションはループを形成し、3 番目のジスルフィド結合がそこを通過して、ロタキサンのようなサブ構造を形成します。 シスチンノットモチーフはタンパク質の構造を安定化させ、さまざまな種のタンパク質で保存されています。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}シスチンノットには、ジスルフィド結合のトポロジーが異なる 3 つのタイプがあります。^{[ 5 ]}

• 成長因子システインノット（GFCK）
• クモやカタツムリの毒素によく見られる阻害性システインノット（ICK）
• 環状シスチン結び目、またはシクロチド

成長因子システインノットは、神経成長因子（NGF）の構造で初めて観察され、 X線結晶構造解析によって解明され、1991年に発表されました。^{[ 6 ]} GFCKは4つのスーパーファミリーに存在します。これらには、神経成長因子、トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-β）、血小板由来成長因子、およびヒト絨毛性ゴナドトロピンを含む糖タンパク質ホルモンが含まれます。これらはシステインノットモチーフの存在により構造的に関連していますが、配列が異なります。^{[ 7 ]}決定されたすべてのGFCK構造は二量体ですが、異なるクラスでの二量体化の様式は異なります。^{[ 8 ]}血小板由来成長因子スーパーファミリーの一部として分類される血管内皮成長因子サブファミリーには、血管新生因子であるタンパク質が含まれます。^{[ 9 ]}

環状シスチンノット（CCK）モチーフの存在は、様々な植物科からシクロチドが単離された際に発見された。CCKモチーフは、環状の骨格、三重らせんβシート、およびシスチンノット構造を持つ。^{[ 10 ]}

インヒビターシステインノット（ICK）は、 3つのジスルフィド結合で連結された3重の逆平行βシートからなる構造モチーフで、結び目状のコアを形成します。カタツムリ、クモ、サソリなどの多くの毒ペプチドによく見られます。ICKを含むペプチドK-PVIIAは、酵素による骨格環化を成功裏に行うことができます。ジスルフィド結合とICKモチーフの共通配列パターンは、環化をサポートするペプチドの安定性を提供します。^{[ 11 ]}

シスチンノットモチーフの安定性と構造は、創薬における応用の可能性を示唆している。βシート領域間のジスルフィド結合と水素結合により構造は非常に安定しており、サイズもかなり小さい（約30アミノ酸）。 ^{[ 12 ]}これらの2つの特性により、熱安定性、化学的安定性、およびプロテアーゼ耐性を示すため、薬物送達に用いる魅力的な生体分子となっている。研究によると、シスチンノットタンパク質は、構造的および機能的完全性を失うことなく、65  ℃の温度でインキュベートしたり、1N HCl/1N NaOHに浸漬したりすることができる。^{[ 13 ]} プロテアーゼに対する部分的な耐性と相まって、これらの特性により、シスチンノットペプチドは経口投与医薬品の魅力的なプラットフォームとなっている。^{[ 13 ]}