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ルビンシュタイン・テイビ症候群（RTS）は、低身長、中等度から重度の学習障害、特徴的な顔貌、幅広の親指と足の指を特徴とするまれな遺伝性疾患です。 [ 2 ]この疾患のその他の特徴は、罹患者によって異なります。これらの特徴は、16番染色体にあるCREBBP遺伝子、および/または22番染色体にあるEP300遺伝子の変異または欠失によって引き起こされます。[ 3 ]
この疾患は常染色体優性遺伝のパターンで遺伝することもあるが、多くは新規発生である。出生児12万5000人から30万人に1人の割合で発症すると推定されている。
ルビンシュタイン・テイビ症候群は、知的障害、特徴的な顔貌、および非定型的な成長 を特徴とする。 [ 4 ]
典型的な顔の特徴としては、小さな顎と小さな口腔が挙げられる。[ 4 ]
遺伝的原因によって異なる可能性のあるその他の特徴には、以下のようなものがある。
関節過可動性はよく見られる症状で、関節の硬直やよちよち歩きにつながることがあります。
妊娠中は、妊娠高血圧症候群が非常に一般的です。早産と正期産の割合は、一般人口で見られる割合と同程度です。出生時のパラメータは概ね正常ですが、妊娠高血圧症候群の発生率が高いためか、小頭症や発育制限の発生率は一般人口よりも高くなっています。[ 4 ]
出生時のサイズは正常ですが、この障害を持つ子供は一般的に同年代の子供ほど速く成長せず、身長、体重、頭囲は同年代の子供より約2標準偏差低くなります。この障害を持つ子供は思春期に成長スパートを経験しないため、成人時の身長、体重、頭囲は正常より約3標準偏差低くなります。成長ホルモン（GH）欠乏症はまれですが起こり得るもので、子供の成長パターンが通常の子供の成長パターンよりもさらに低くなる可能性があります。[ 4 ]
新生児の授乳困難は、嚥下協調運動障害、乳首の把持不良、筋緊張低下、胃食道逆流症（GORD）などが原因で、罹患した人の約4分の3にみられます。そのため、約40%の赤ちゃんが、 PEGチューブを含む栄養サポートを必要とします。ごくまれに、好酸球性食道炎を発症することもあります。[ 4 ]
この疾患を持つ人々の間では、十二指腸ウェブや消化管回転異常などの消化器系の合併症の発生率が高い可能性がある。[ 6 ] [ 7 ] [ 4 ]便秘は非常に一般的である。[ 8 ] [ 4 ] [ 6 ]
先天性心疾患は約30％の症例で発生し、その中で最も一般的なものは動脈管開存症、卵円孔開存症、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症である。
高血圧は成人の10％に発生し、[ 9 ] [ 4 ]腎動脈狭窄によって引き起こされます。[ 4 ]
新生児では軽度の呼吸困難がよく見られ、上気道感染症は生涯を通じてよく見られる。下気道感染症はそれほど一般的ではなく、発生した場合は、前述の胃腸疾患が原因であることが多い。[ 4 ]
間質性肺疾患はまれですが、発生する可能性があります。[ 4 ]脊柱側弯症により肺機能が低下する可能性があり、慢性睡眠時無呼吸は肺高血圧症を引き起こす可能性があります。
この疾患を持つ新生児や幼児のごく一部は、一過性の低血糖を経験するが、これは適切に管理できる。高インスリン性低血糖は非常にまれであるが、特にEP300変異が原因の場合は発生する可能性がある。[ 4 ]
この集団では、眼の異常や視力低下の発生率が高い。先天的な問題により、この集団では流涙症の発生率が高い。緑内障はまれで、片眼性または両眼性であり、虹彩欠損や水晶体偏位などの前眼部異常と関連している可能性があり、流涙、眼瞼痙攣、羞明、巨大角膜として現れる眼球の拡大、急速に進行する近視を引き起こす可能性がある。虹彩欠損は10%の人に報告されており、虹彩、脈絡膜、網膜、視神経のいずれかまたはすべてに影響を与える可能性がある。[ 4 ]
RTS患者の最大4分の1が白内障を発症し、通常は生後2か月以内に発症するが、それ以降に発症することもあり、多くの場合先天性である。[ 4 ]
この集団では網膜異常が頻繁にみられる。[ a ] [ 4 ]
患者の5分の1に視覚障害が発生し、[ 10 ] [ 4 ]これは多くの場合、この疾患に関連する解剖学的異常が原因です。重症の場合、出生時から眼からの感覚入力の低下により乳児眼振が発生することがあります。屈折異常と斜視は半数から4分の3の人に発生し、その重症度は急速に変化する可能性があります。[ 4 ]
中耳炎の再発は気道困難によって引き起こされる可能性があり、気道困難自体は胃食道逆流症（GORD）と特有の顔面構造によって引き起こされます。[ 11 ] [ 4 ]これにより伝音性難聴、感音性難聴、混合性難聴を引き起こす可能性があります。[ 4 ]
睡眠は顔面異常や喉頭壁の虚脱性の増加によって影響を受ける可能性があります。睡眠障害は頻繁に発生し、大人よりも子供に多く見られます。子供の睡眠障害のリスクは、顔面異常、筋緊張低下、アデノイド扁桃肥大によって増加する可能性があります。[ 12 ] [ 4 ]
2009年の研究では、RTSの子供は過体重になりやすく、注意力が短く、運動常同症があり、協調運動が劣る傾向があることがわかりました。この研究では、特定されたCREBBP遺伝子が運動技能の学習を阻害するという仮説が立てられました。[ 13 ]他の研究では、長期記憶（LTM）の欠陥との関連性が示されています。[ 14 ] [ 15 ]
ケロイドは、この疾患の患者が経験する主な皮膚の問題であり、そのリスクは患者固有の要因や環境要因によって増減する可能性があります。[ 4 ]ケロイドは遺伝的疾患を除いて自然に発生することはなく、RTSはケロイド発生のリスクが最も高い疾患です。[ 16 ] [ 4 ]しかし、これらのケロイドによって癌のリスクが高まることはありません。[ 4 ] [ 17 ]
毛母腫もこの疾患のリスク因子である。思春期はしばしば誘発因子となる。[ 4 ]
巻き爪、年齢とともに目立たなくなる先天性全身性多毛症、メラニン細胞性母斑、四肢と体幹の白い丘疹、余分な乳頭、老人性色素斑、カフェオレ斑は、この疾患に関連するその他の所見である。[ 4 ]
RTS患者の23%に尿路異常があり、これには馬蹄腎、腎重複、腎無形成、腎異形成、水腎症、腎結石症、膀胱尿管逆流症などが含まれる。[ 4 ]腎動脈狭窄は、この疾患を持つ小児に高血圧を引き起こす可能性がある。[ 4 ]
ショール陰嚢形成は一般的です。男性の 59% は片側または両側に停留精巣があります。男女ともに尿道下裂と小陰唇癒合はまれです。[ 4 ]子宮機能不全はまれです。[ 4 ] [ 18 ]女性患者は過多月経または不正出血を起こす可能性があります。[ 4 ]
ルビンシュタイン・テイビ症候群は、多くの場合、染色体セグメント16p13.3に関わる微小欠失症候群であり、 CREBBP遺伝子の変異によって特徴づけられる。[ 19 ] [ 20 ]この染色体領域から様々な量の物質が欠失し、生理学的症状のスペクトルを説明する。[ 21 ]
CREBBP遺伝子は、他の多くの遺伝子の活性を制御するのに役立つタンパク質を生成します。CREB結合タンパク質と呼ばれるこのタンパク質は、細胞の成長と分裂の調節において重要な役割を果たし、正常な胎児の発達に不可欠です。CREBBP遺伝子の1コピーが欠失または変異すると、細胞は正常な量のCREB結合タンパク質の半分しか生成しません。このタンパク質の量の減少は、出生前および出生後の正常な発達を阻害し、ルビンシュタイン・テイビ症候群の兆候と症状を引き起こします。[ 22 ] [ 21 ]
22q13.2染色体上に位置するEP300遺伝子の変異は、ルビンシュタイン・テイビ症候群の症例のごく一部に関与している。[ 3 ] これらの変異により、各細胞で遺伝子のコピーが1つ失われ、p300タンパク質の量が半分に減少する。一部の変異は、非常に短く機能しないp300タンパク質の産生につながるが、他の変異は、遺伝子のコピーがタンパク質を全く作れなくなる。研究者は、p300タンパク質の量の減少がルビンシュタイン・テイビ症候群の特定の症状にどのように繋がるのかは分かっていないが、EP300遺伝子のコピーが1つ失われると正常な発達が阻害されることは明らかである。
CREBBPとp300は、それぞれ相同遺伝子CREBBPとEP300のタンパク質産物である。これら関連タンパク質はどちらもp300-CBPコアクチベーターファミリーの代表的なメンバーであり、ブロモドメインとヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインを持ち、様々な遺伝子特異的転写因子や一般的な転写因子に結合することができる。[ 23 ] RTS患者由来の細胞株では、複数のヒストンタンパク質、特にヒストン2Aとヒストン2Bのアセチル化が低下していることが示されており、[ 24 ]この疾患は転写の調節機構の問題に起因することを示唆している。[ 25 ] CREBBPとp300の機能は大部分が重複しているが、遺伝子発現に対してコアクチベーター特異的な効果も持っている。[ 26 ]これらのタンパク質は転写伸長を 促進する可能性もある。[ 27 ]
RTSの症状を示す症例の約3分の1では、 CREBBP遺伝子もEP300遺伝子も病気の原因ではないようです。[ 3 ]
実験研究手順を実行するためにマウスモデルが特定されました。マウスはヒトに見られるのと同じ臨床RTS症状を示し、このモデルは将来の研究の基礎となっています。 [ 28 ]
RTSは臨床的特徴によって診断でき、遺伝子検査によって確認できる。[ 29 ] [ 4 ]しかし、症例の30%は遺伝的基盤が不明である。[ 29 ]
RTSは、CREBBP遺伝子のヘテロ接合性病原性変異が個人内で同定された場合に診断されます。常染色体優性遺伝パターンを示しますが、ヘテロ接合体で生殖細胞モザイクを示す症例も報告されています。この疾患は男女ともに等しく発症し、他の疾患や発達障害と誤診されることがよくあります。[要出典]
RTS を逆転または治癒する既存の治療法はありません。ただし、患者の症状を管理および軽減する方法はあります。症状が多岐にわたるため、RTS 患者は各特定の症状に焦点を当てた専門医に紹介されます。[ 30 ]診断基準が形成された疾患のメタ分析によると、RTS の乳児の診断検査には、緑内障およびコロボーマの眼科検査、心臓評価、および腎臓超音波検査が含まれるべきです。診断後、男性患者は停留精巣の慎重な検査も受ける必要があります。[ 4 ]
これらの患者では、GH欠乏症は通常の方法で治療できます。[ 4 ]
虹彩欠損は治癒できませんが、サングラスをかけることでそれに伴うまぶしさを軽減できます。特に5歳未満の場合は、矯正処方を正しく調整するために、頻繁な眼科検診が必要です。弱視を予防するためには、高度な屈折異常を矯正する必要があります。[ 4 ]
認知発達障害のある人は、通常、特別支援教育プログラムや言語療法を受けています。心臓、歯、聴覚、腎臓の異常については、定期的な検査とモニタリングが必要です。 また、罹患した本人とその家族には遺伝カウンセリングが推奨されます。[ 30 ]
RTS患者におけるケロイド治療は困難であり、再発率が高い。[ 4 ]
避妊薬は、患者が経験する月経に関する問題の治療に役立つことがあります。[ 4 ]
この症状による足指の幅広さは、まれに外科的介入が必要となる場合がある。親指の偏位に対する外科的介入は、手術前に親指の機能が一般的に良好であること、および手術後に偏位が再発することが多いことから、影響が少ない可能性がある。[ 4 ]
この疾患を持つ成人の48%は少なくとも1回は手術を必要とし、その半数は2回以上の手術を必要とします。この疾患を持つ子供は、定型発達の子供よりも高い割合で麻酔を受けています。[ 4 ]
これらの患者では麻酔が危険な場合があります。ルービンシュタイン・テイビ症候群の患者は、筋弛緩薬のサクシニルコリンや麻酔薬のアトロピンを投与すると、呼吸困難や不整脈などの合併症を起こすことがあります。[ 4 ]
一次文献によると、小児は心臓の身体的異常や伝導異常の発生率が高く、心臓に作用する薬剤で予期せぬ結果が生じる可能性がある。顔面や気道の構造の変化により、麻酔下で気道を確保することがより困難になる場合がある。まれに、独特の解剖学的構造により、鼻咽頭または口腔咽頭エアウェイデバイスの挿入が妨げられることがある。しかし、合併症は少数例にしか発生せず、手術室での通常の気道管理法は成功しているようである。[ 4 ]
喉頭軟化症と気道過敏性の亢進は、周術期の換気と術後ケアを複雑にする可能性がある。[ 4 ]
これらの患者における疼痛管理においてオピオイドの使用は禁忌ではないが、メタアナリシスでは無呼吸や閉塞症状の悪化を防ぐために薬剤を「慎重に」使用することを推奨しており、代わりに非ステロイド性抗炎症薬の使用を推奨している。また、麻酔合併症のリスクを軽減するために処置をまとめて行うことも推奨している。[ 4 ]
メタ分析によると、手術前にポリソモノグラフィーを検討すべきである。[ 4 ] [ 31 ]
ルビンシュタイン・テイビ症候群は、1957年に3人のギリシャ人医師によってフランスの整形外科医学雑誌に初めて非公式に言及された。その医学雑誌は、親指の著しい変形、長い鼻、筋緊張低下、身体的および精神的発育不全を呈する7歳の男児の症例を報告した。当時、ギリシャ人医師らが言及した症例は、このような特徴を持つ子供の症例報告が他になかったため、特異な症例と考えられていた。
この症候群を発見したとされるルビンシュタイン医師とテイビ医師は、発見当時はこの医学雑誌の存在を知らなかった。しかし、フランスの整形外科医学雑誌に1957年に報告された症例が、おそらくRTSの最初の症例報告であると認められている。
アメリカの小児科医であるジャック・ハーバート・ルービンスタイン博士は、1958年に顔と指に異常が見られた3歳の女児と7歳の男児を診察したと報告した。この2つの症例に類似性を感じたルービンスタイン博士は、1959年から1960年にかけて、これらの症例に関する写真と情報をアメリカ国内の他の診療所に配布しようと試みた。
1961年、イラン系アメリカ人の小児放射線科医であるフーシャング・タイビ博士は、ルービンシュタインが記述した症候群と同じと思われる3歳の男の子を診察したと報告した。1963年の夏までに、タイビ博士は、幅広の親指と足の親指、特異な顔貌、知的障害などの特徴を持つ7人の子供を診察したと報告した。これらの所見は、後にアメリカ小児疾患ジャーナルに掲載され、これらの特徴が症候群として記録された。
1992年、ルビンシュタイン・テイビ症候群のマーカーとなる最初の遺伝子異常が特定されました。これらの異常は、16番染色体または22番染色体のいずれかに影響を与えるとされています。変異によって影響を受ける特定の染色体によって、発症するルビンシュタイン・テイビ症候群の種類が決まります。16番染色体上のCREBBP遺伝子の変異は、RTSの第一型（最も一般的な型）を引き起こし、一方、 22番染色体上のEP300遺伝子の変異は、RTSの第二型の特徴です。
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2026年6月現在非アクティブです（リンク）
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