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| 臨床データ | |
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| 商号 | トロバルト、ポティガ |
| その他の名前 | D-23129、エゾガビン（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | 専門家による薬物情報 |
| メドラインプラス | a612028 |
| ライセンスデータ | |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 60% |
| タンパク質結合 | 60～80% |
| 代謝 | 肝臓の グルクロン酸抱合とアセチル化。CYPは関与しない |
| 消失半減期 | 8時間（平均）、範囲：7～11時間[1] |
| 排泄 | 腎臓（84％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.158.123 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 18 F N 3 O 2 |
| モル質量 | 303.337 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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レチガビン（INN）またはエゾガビン（USAN）は、治療経験のある成人患者の部分てんかんの補助治療として使用される抗けいれん薬です。 [2]この薬は、Valeant PharmaceuticalsとGlaxoSmithKlineによって開発されました。 2011年3月28日にTrobaltの商標名で欧州医薬品庁に承認され、2011年6月10日にPotigaの商標名で米国食品医薬品局（FDA）に承認されました。2017年6月に生産が中止されました。[3] [4]
レチガビンは主にカリウムチャネル開口薬として作用します。つまり、脳内の特定の電位依存性カリウムチャネルファミリーを活性化します。 [5] [6] [7]この作用機序は抗てんかん薬の中では独特であり、耳鳴り、片頭痛、神経障害性疼痛などの他の神経疾患の治療に期待が持てます。製造業者は2017年にレチガビンの臨床使用を中止しました。
副作用
第 II 相試験で確認された副作用は主に中枢神経系に影響を及ぼし、用量に関連しているようでした。[8]最も一般的な副作用は、眠気、めまい、耳鳴り、混乱、ろれつが回らないことでした。[9]あまり一般的でない副作用には、震え、記憶喪失、歩行障害、複視などがあります。[10] 2013 年に、FDA は、ポティガ (エゾガビン) が青い皮膚の変色や網膜の色素変化を特徴とする眼の異常を引き起こす可能性があると一般市民に警告しました。FDA は現在、これらの変化が可逆的かどうかはわかっていません。FDA は製造業者と協力して、これらの事象をよりよく理解するために入手可能なすべての情報を収集および評価しています。FDA は、詳細情報が入手でき次第、一般市民に最新情報を提供します。[11] 精神症状や排尿困難も報告されており、ほとんどの症例は治療開始後 2 か月以内に発生しています。[12] [13]
インタラクション
レチガビンは、一般的に使用されている抗てんかん薬のほとんどと薬物相互作用がないようです。レチガビンはラモトリギン（ラミクタール）の代謝を高める可能性がありますが、フェニトイン（ディランチン）とカルバマゼピン（CBZ、テグレトール）はレチガビンのクリアランスを高めます。[13] [14]
レチガビンとジゴキシンの併用は後者の血清濃度を上昇させる可能性がある。試験管内研究では、レチガビンの主代謝物はP糖タンパク質阻害剤として作用し、ジゴキシンの吸収を増加させ、排泄を減少させる可能性があることが示唆されている。[13]
薬理学
作用機序
レチガビンは神経KCNQ / Kv7 カリウムチャネル開口薬として作用し、その作用機序は現在の抗てんかん薬とは著しく異なります。[5] [6] [7]この作用機序は化学的に類似したフルピルチンの作用機序と似ており、[15]主に鎮痛作用のために使用されます。
「チャネルオープナー」という用語は、チャネル開口の電圧依存性がより負の電位にシフトすることを指します。これは、レチガビンの存在下では、KCNQ/Kv7 チャネルがより負の電位で開くことを意味します。最近、レチガビンは開いた Kv7.2/7.3 チャネルを安定化し、電圧依存性をほとんど変化させずに不活性化を遅くすることも示されました。レチガビンのこの効果は、10 マイクロモル未満の濃度で観察されます。[16]同様の効果がホモマー Kv7.2 チャネルでも観察されます。[17]
薬物動態
レチガビンは速やかに吸収され、経口投与後30分から2時間で最大血漿濃度に達する。経口バイオアベイラビリティは中程度に高く（50～60%）、分布容積は大きく（6.2 L/kg）、終末半減期は8～11時間である。[14]レチガビンは半減期が短いため、1日3回の投与が必要である。[8] [9] [13]
レチガビンは肝臓でN-グルクロン酸抱合とアセチル化によって代謝される。シトクロムP450系は関与しない。レチガビンとその代謝物は腎臓からほぼ完全に（84％）排泄される。[13] [14 ]
歴史
新しい抗てんかん薬の中でも、レチガビンは前臨床の場でもっとも広く研究された薬のひとつで、臨床試験が始まる前に100件以上の研究が発表された。前臨床試験では、レチガビンは非常に幅広い作用スペクトルを持ち、発作やてんかんの動物モデルで使用されたほぼすべてのモデルで有効であることがわかった。レチガビンは、電気ショック、扁桃体の電気キンドリング、ペンチレンテトラゾール、カイニン酸、NMDA、ピクロトキシンによって誘発される発作を抑制した。[18]研究者らは、この幅広い作用がヒトの研究にも応用されることを期待した。[8]
臨床試験
二重盲検ランダム化プラセボ対照 第 II 相臨床試験では、他の抗てんかん薬による治療に反応しない部分発作のある 399 人の参加者の治療計画にレチガビンが追加されました。レチガビンを投与された参加者では発作の発生頻度が大幅に減少し (23 ～ 35%)、約 4 分の 1 ～ 3 分の 1 の参加者では発作頻度が 50% 以上減少しました。用量が高いほど治療に対する反応が大きくなりました。[8] [10] [9]
帯状疱疹後神経痛の治療におけるレチガビンの安全性と有効性を評価することを目的とした第2相試験は2009年に完了したが、主要評価項目を達成できなかった。Valeant社は予備的な結果を「決定的ではない」と報告した。[19]
規制当局の承認
米国食品医薬品局は、2009年12月30日にValeant社のレチガビンの新薬申請を受理した。[20] FDAの末梢・中枢神経系医薬品諮問委員会は、2010年8月11日に会合を開き、そのプロセスを議論し、予定されている適応症（成人の部分発作の追加治療）に対するPotigaの承認を全会一致で推奨した。[21] [22]しかし、副作用としての尿閉の可能性は重大な懸念事項であると考えられ、委員会のメンバーは、膀胱機能障害のリスクがある患者を特定するために何らかのモニタリング戦略を使用するよう推奨した。 [21] Potigaは2010年6月10日にFDAによって承認されたが、麻薬取締局によってスケジュールされるまで米国市場では入手できなかった。[12]
2011年12月、米国麻薬取締局（DEA）は、この物質を規制物質法（CSA）のスケジュールV （乱用の可能性が比較的低い物質のカテゴリー）に分類し、2011年12月15日に発効した。[23]
名前
国際一般名「レチガビン」は、1996年にWHOが検討中であると最初に発表されました。[24]これは後にこの薬の推奨国際一般名（rINN）として採用され、2005年または2006年に、米国医師会、米国薬局方会議、米国薬剤師会が後援する、米国で販売される薬の一般名を選択するプログラムであるUSAN評議会が同じ名前を採用しました。 [25]しかし、2010年にUSAN評議会は以前の決定を撤回し、「エゾガビン」をこの薬の米国公認名に割り当てました。[26]したがって、この薬は米国では「エゾガビン」、その他の地域では「レチガビン」として知られることになります。
参考文献
- ^ Ferron GM、Paul J、Fruncillo R、Richards L、Knebel N、Getsy J、Troy S (2002 年 2 月)。「健康なボランティアにおけるレチガビンの複数回投与、線形、用量比例薬物動態」。Journal of Clinical Pharmacology。42 ( 2 ): 175–182。doi : 10.1177 /00912700222011210。PMID 11831540。S2CID 5568963。
- ^ 「POTIGA（エゾガビン）錠剤、CV。全処方情報」（PDF）。グラクソ・スミスクラインとValeant Pharmaceuticals 。 2014年6月4日閲覧。
- ^ https://assets.publishing.service.gov.uk/media/57fe4b6640f0b6713800000c/Trobalt_letter.pdf [ベア URL PDF ]
- ^ 「てんかん治療薬トロバルト（レチガビン）が販売中止に」epilepsysociety.org.uk 2016年9月14日。
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- ^ 「レチガビンのNDA申請が受理される」（プレスリリース）。PRNewswire。2009年12月30日。 2010年7月19日閲覧。
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- ^ [著者なし] (2010). 「USAN 評議会が採用した一般名称に関する声明: Ezogabine」(PDF)。米国医師会。2012年 4 月 2 日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2010年 7 月 19 日閲覧。
さらに読む
- Blackburn-Munro G、Dalby-Brown W、Mirza NR、Mikkelsen JD、Blackburn-Munro RE (2005)。「レチガビン：化学合成から臨床応用まで」。CNS Drug Reviews。11 ( 1 ) : 1–20。doi :10.1111/j.1527-3458.2005.tb00033.x。PMC 6741764。PMID 15867950。
- Hempel R、Schupke H、 McNeilly PJ、Heinecke K、Kronbach C、Grunwald C、他 (1999 年 5 月)。「新規抗けいれん薬レチガビン (D-23129) の代謝」。薬物代謝と体内動態。27 (5): 613–622。PMID 10220491 。
