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| CYP11A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CYP11A1、CYP11A、CYPXIA1、P450SCC、シトクロム P450 ファミリー 11 サブファミリー A メンバー 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：118485; MGI : 88582;ホモロジーン: 37347;ジーンカード：CYP11A1; OMA :CYP11A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コレステロール側鎖切断酵素は一般にP450sccと呼ばれ、「scc」は側鎖 切断の略語です。P450sccはコレステロールからプレグネノロンへの変換を触媒するミトコンドリア 酵素です。これは、さまざまなステロイドホルモンの産生に特化したすべての哺乳類組織におけるステロイド生成プロセスの最初の反応です。[5]
P450sccはシトクロムP450スーパーファミリー酵素（ファミリー11、サブファミリーA、ポリペプチド1）のメンバーであり、 CYP11A1 遺伝子によってコードされています。[6]
命名法
| コレステロールモノオキシゲナーゼ（側鎖切断） | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.14.15.6 | ||||||||
| CAS番号 | 37292-81-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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この酵素クラスの体系的な名称は、コレステロール、還元型副腎フェレドキシン：酸素酸化還元酵素（側鎖切断）です。その他の名称には以下のものがあります。
組織および細胞内の局在
コレステロール側鎖切断システムは、副腎皮質と黄体に最も多く存在します。[5]このシステムは、卵巣のステロイド産生莢膜細胞と精巣のライディッヒ細胞でも高レベルで発現しています。 [5]妊娠中は、胎盤でもこの酵素システムが有意に発現しています。[7] P450scc は、脳を含む他のいくつかの組織タイプにもはるかに低レベルで存在します。[8]副腎皮質では、副腎ドキシン の濃度はP450scc の濃度と似ていますが、副腎ドキシン還元酵素はより低いレベルで発現しています。[9]
P450scc系酵素に対する特異的抗体を用いた免疫蛍光研究では、タンパク質がミトコンドリア内にのみ存在することが明らかになっています。 [10] [11] P450sccはミトコンドリア内膜に関連し、内部（マトリックス）に面しています。[12] [13]アドレノドキシンとアドレノドキシン還元酵素は、ミトコンドリアマトリックス内に位置する可溶性の周辺膜タンパク質であり、主に静電相互作用を通じて互いに関連しているようです。[14]
作用機序
P450scc は、3 つのモノオキシゲナーゼ反応でコレステロールをプレグネノロンに変換する触媒作用をします。これらにはコレステロール側鎖の 2 つのヒドロキシル化が関与し、最初に 22R-ヒドロキシコレステロールが生成され、次に 20alpha,22R-ジヒドロキシコレステロールが生成されます。最終段階では、炭素 20 と 22 の間の結合が切断され、プレグネノロンとイソカプロン酸アルデヒドが生成されます。
モノオキシゲナーゼの各ステップには2つの電子（還元当量）が必要です。電子の最初の供給源はNADPHです。[15]電子は、2つの電子伝達タンパク質、アドレノドキシン還元酵素[16]とアドレノドキシン[ 17 ]を介してNADPHからP450sccに伝達されます。[18] これら3つのタンパク質が一緒になってコレステロール側鎖切断複合体を構成します。
コレステロール側鎖切断反応に3つのタンパク質が関与していることから、3つのタンパク質が還元酵素：アドレノドキシン：P450の三元複合体として機能するかどうかという疑問が生じる。アドレノドキシンのP450sccへの結合に関する分光学的研究と、さまざまな濃度のアドレノドキシン還元酵素の存在下での速度論的研究の両方で、還元酵素はアドレノドキシンへの結合に関してP450sccと競合することが示された。これらの結果は、機能的な三元複合体の形成は不可能であることを示した。[17]これらの研究から、アドレノドキシンの還元酵素およびP450への結合部位は重複しており、その結果、アドレノドキシンは還元酵素とP450間の可動性電子シャトルとして機能すると結論付けられた。[17]これらの結論は、アドレノドキシンとP450複合体の構造分析によって確認された。[19]
NADPHからP450sccへの電子伝達のプロセスは密接に結びついていない。つまり、副腎皮質ドキシン還元酵素から副腎皮質ドキシンを経由してP450sccに電子が伝達される過程で、電子の一部が連鎖外に漏れ出し、O2と反応してスーパーオキシドラジカルを生成する。[20]ステロイド生成細胞には、ステロイド生成酵素によって生成されるラジカルに対処するための多様な抗酸化システムが含まれている。[21]
規制
各ステロイド生成細胞において、P450sccシステムタンパク質の発現は、細胞型に特有の栄養ホルモンシステムによって制御されている。[5]束状帯の副腎皮質細胞では、3つのP450sccタンパク質すべてをコードするmRNAの発現は、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）によって誘導される。[11] [22]栄養ホルモンは、ステロイド生成因子1（SF-1）などの転写因子、ヒトの活性化タンパク質2 （AP-2）のαアイソフォームなどを介して、CYP11A1遺伝子の発現を増加させる。 [22] [23]この酵素の産生は、核受容体DAX-1によって顕著に阻害される。[22]
P450scc は常に活性ですが、その活性は内膜のコレステロールの供給によって制限されます。したがって、この膜へのコレステロールの供給 (ミトコンドリア外膜から) は、ステロイド生成の真の律速段階であると考えられています。この段階は、主にステロイド生成急性調節タンパク質(StAR または STARD1)によって媒介されます。細胞がステロイドを生成するように刺激されると、コレステロールを内膜に転送するために利用できる StAR の量によって、反応の進行速度が制限されます (急性期)。長期 (慢性) 刺激では、コレステロールの供給はもはや問題ではなくなり、ステロイドを生成するシステムの能力 (つまり、ミトコンドリア内の P450scc のレベル) の方が重要になると考えられています。
副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）は、ストレス状況に反応して下垂体前葉から放出されるホルモンです。急性呼吸器疾患を患う乳児の副腎皮質のステロイド生成能に関する研究では、確かに疾患状態の間に、副腎皮質の他の領域から分泌されるミネラルコルチコイドアルドステロンやアンドロゲンDHEASではなく、グルココルチコイドコルチゾールの合成に対するステロイド生成能が特異的に増加することが実証されました。[24]
病理学
CYP11A1遺伝子の変異はステロイドホルモン欠乏症を引き起こし、稀ではあるが致命的となる可能性のある先天性副腎過形成症を引き起こす。[25] [26] [27] CYP11A1の欠損は、色素沈着過多、低血糖、および再発性感染症を引き起こす可能性がある。[28]
阻害剤
コレステロール側鎖切断酵素阻害剤には、アミノグルテチミド、ケトコナゾール、ミトタンなどがある。[29] [30] [31]
参照
参考文献
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さらに読む
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ステロイドホルモン合成
追加画像
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Cytochrome+P450scc
