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| ZFP42 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | ZFP42、REX1、ZNF754、REX-1、zfp-42、Rex1、ZFP42 ジンクフィンガータンパク質 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：614572; MGI : 99187;ホモロジーン：7601;ジーンカード：ZFP42; OMA :ZFP42 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Rex1 （Zfp-42）は多能性のマーカーとして知られており、通常は未分化胚性幹細胞に見られます。多能性のマーカーであることに加えて、その制御は多能性状態を維持する上でも重要です。[5]細胞が分化を開始すると、Rex1は著しく急激にダウンレギュレーションされます。[6]
発見
Rex1 は、1989 年に Hosler, BA らが F9マウス奇形癌幹細胞を研究していたときに発見されました。彼らは、これらの奇形癌幹細胞が高レベルの Rex1 を発現し、内細胞塊(ICM) の多能性幹細胞に似ていることを発見しました。[7] Hosler, BA らは、これらの奇形癌幹細胞がレチノイン酸(RA)の存在下では、初期マウス胚の胚体外内胚葉に似た非腫瘍形成性細胞に分化することを発見しました。 [8]彼らは、F9 細胞の差動ハイブリダイゼーションを使用して Rex1 のヌクレオチド配列を単離することができました。彼らは、 RA の添加後 12 時間以内にmRNAレベルが着実に減少したため、それを Rex1 (Reduced Expression 1) と名付けました。 [8]
構造
Rex1はヒトではZFP42遺伝子によってコードされるタンパク質である。[9] [10] Rex1タンパク質は310アミノ酸から成り、188～212、217～239、245～269、275～299に4つの近接したジンクフィンガーを有する。[7]
p38 MAPK と間葉系幹細胞
Rex1は、間葉系幹細胞（MSC）の増殖状態を維持し、同時に分化を防ぐのに非常に重要であることがわかっています。臍帯血MSCと脂肪MSCは両方とも高レベルのRex1を発現していますが、骨髄MSCは低レベルのRex1を発現しています。増殖率はRex1発現レベルと高い相関関係にあり、つまり、高いRex1発現は高い増殖レベルと相関しています。Rex1発現が弱いMSCは、活性化p38 MAPKと高レベルのMKK3発現を持っています。したがって、Rex1発現はp38 MAPK活性化と逆相関し、高い増殖率と正の相関関係にあります。[11] Rex1は、 p38 MAPKを活性化するMKK3発現を阻害することがわかりました。活性化p38 MAPKは、今度は増殖を阻害します。Rex1は、分化につながる2つの転写因子であるNOTCHとSTAT3を阻害することもわかりました。 [11]したがって、Rex1の発現は高いレベルの増殖を可能にし、さまざまな転写因子とタンパク質キナーゼのネットワークを介して分化を防ぎます。
胚の発育
組織由来
胚発生の過程で、内細胞塊（ICM）は栄養膜から分離される。ICMおよび栄養外胚葉由来の幹細胞は、Oct3/4およびRex1を高レベルで発現することがわかっている。[12] ICMが成熟し、上胚葉および原始外胚葉を形成し始めると、ICM内の細胞は、Rex1発現レベルが異なる不均一な集団であることが判明した。Rex1 − /Oct3/4 − は栄養外胚葉の分化を誘発し、Rex1 + /Oct3/4 +細胞は主に原始内胚葉および中胚葉に分化する。[13]また、Rex1 − /Oct3/4 +細胞は、体細胞系統である原始外胚葉の細胞に分化する。[14]
遺伝子制御
研究により、 PEG3とNespasはRex1の下流ターゲットであることが示されています。 [15] Rex1は、エピジェネティックな変化を介してPeg3の発現を制御できます。YY1は、卵形成中にPEG3の母性対立遺伝子のDNAメチル化の設定に関与していることが示されています。[16] Rex1は、父性対立遺伝子がメチル化されるのを防ぎ、初期胚発生中にPEG3遺伝子をメチル化されていない状態に保つことがわかりました。 [15] Rex1は、胎児の成長率に重要な役割を果たすことが確認されているPEG3などの遺伝子に対するエピジェネティックな制御を介して、発達中の胚の遺伝子制御を示します[17]
成体組織における発現
Rex1が同定されている唯一の成体組織は精巣です。in situハイブリダイゼーション法を用いて、精巣のより内側の層にある精母細胞がRex1を発現していることが判明しました。 [18]したがって、減数分裂中の雄の生殖細胞は、精巣内でRex1を発現する特定の細胞です。しかし、Rex1が雌の生殖細胞で発現していることは観察されていません。
Rex1と他の転写因子との相互作用
Rex1 は、さまざまな発現レベルを介して相互に制御するように機能する転写因子のネットワークに参加しています。
ナノグ
Nanogタンパク質はRex-1プロモーターの転写活性化因子であることがわかっており、 Rex1発現の維持に重要な役割を果たしています。胚性幹細胞におけるNanogのノックダウンはRex-1発現の減少をもたらし、Nanogの強制発現はRex-1発現を刺激します。[5] Nanogは、Rex1プロモーターを活性化するために必要なC末端の2つの強力な転写活性化ドメインを介してRex1の転写を制御します。[5]
ノッチ
Rex1はNOTCHの発現を阻害し、分化を防ぐことが分かっている。[11]
STAT3
Rex1はSTAT3の発現を阻害し、分化を防ぐことが分かっている。[11]
ソックス2
Rex1の協調的制御はSox2とNanogによって観察される。[5]
10月3/4
Oct3/4はRex1プロモーターを抑制することも活性化することもできる。すでに高レベルのOct3/4を発現している細胞では、外因的にトランスフェクトされたOct3/ 4はRex1の抑制につながる。[19]しかし、 Oct3/4を活発に発現していない細胞では、外因的にOct3/4を導入するとRex1が活性化される。[19]これは、Rex1に対するOct3 /4の二重制御能力を意味している。Oct3 /4タンパク質のレベルが低いとRex1プロモーターが活性化され、Oct3/4タンパク質のレベルが高いとRex1プロモーターが抑制される。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000179059 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000051176 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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