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| ノッチ（LNR）ドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ヒトNotch1由来のプロトタイプLNRモジュールの構造[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ノッチ | ||||||||
| パム | PF00066 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | SM00004 | ||||||||
| プロサイト | PS50258 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 462 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 5kzo | ||||||||
| メンブラノーム | 19 | ||||||||
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Notchタンパク質は、動物で高度に保存されているNotchシグナル伝達経路のコアコンポーネントを形成するタイプ1膜貫通タンパク質のファミリーです。Notch細胞外ドメインは、 DSLファミリーリガンドとの相互作用を媒介し、ジャクスタクリンシグナル伝達に参加できるようにします。Notch細胞内ドメインは、CSLファミリー転写因子と複合すると転写活性化因子として機能します。このタイプ1膜貫通タンパク質ファミリーのメンバーは、複数の上皮成長因子（EGF）様リピートからなる細胞外ドメインと細胞内ドメイン転写活性化ドメイン（TAD）を含むいくつかのコア構造を共有しています。Notchファミリーのメンバーはさまざまな組織で機能し、細胞運命決定を制御することでさまざまな発生プロセスで役割を果たします。Notch機能についてわかっていることの多くは、 Caenorhabditis elegans（C.elegans）とDrosophila melanogasterで行われた研究から得られています。ヒトの相同遺伝子も同定されていますが、Notch の機能やそのリガンドとの相互作用の詳細はこの点ではよくわかっていません。
発見
Notchは1913年3月にトーマス・ハント・モーガンの研究室で突然変異体の ショウジョウバエから発見された。[2]この突然変異体は数世代にわたる数珠状の羽を持つハエと野生型のハエの交配と戻し交配の後に出現し、ジョン・S・デクスターによって初めて特徴づけられた。[3] Notch突然変異体のハエで最も頻繁に観察される表現型は、羽の最遠位端に凹状の鋸歯状構造が現れることであり、縁の剛毛が欠如している。[4] [5]この突然変異体はX染色体上の伴性優性遺伝子であることが判明し、ヘテロ接合性の雌でのみ観察され、雄とホモ接合性の雌では致死的であった。[2]最初のNotch対立遺伝子は1917年にCW・メッツとCB・ブリッジズによって確立された。[6] 1930年代後半、ドナルド・F・ポールソンによるハエの胚発生の研究により、発生におけるノッチの役割が初めて明らかになった。 [7]ノッチ8変異体の雄は内胚葉、内胚葉、中胚葉が欠如しており、後の形態形成における胚致死を起こさなかった。その後のショウジョウバエの初期神経発生に関する研究により、ノッチ変異体の神経系が皮下細胞を犠牲にして発達したことから、細胞間シグナル伝達におけるノッチの役割が初めて明らかになった。[8]
1980年代から、研究者たちは遺伝学的および分子学的実験を通じてNotchの機能についてさらなる知見を得始めました。ショウジョウバエで実施された遺伝子スクリーニングにより、Enhancer of split、[8] Master mind、Delta、[9] Suppressor of Hairless (CSL)、[10] Serrate [11]など、Notchシグナル伝達において中心的な役割を果たすいくつかのタンパク質が同定されました。同時に、Notch遺伝子の配列決定[12] [13]とクローン化に成功し、[14] [15] Notchタンパク質の分子構造に関する知見が得られ、Caenorhabditis elegans ( C. elegans ) [16] [17] [18]および最終的には哺乳類におけるNotchホモログの同定につながりました。
1990年代初頭、Notchはこれまで知られていなかった細胞間シグナル経路の受容体であることがますます示唆されるようになりました[19 ] [ 20]。この経路では、Notch細胞間ドメイン（NICD）が核に輸送され、そこで転写因子として作用して標的遺伝子を直接制御します。[21] [22] [23] NICDの放出は、γセクレターゼ複合体触媒サブユニットプレセニリンの作用による膜貫通タンパク質のタンパク質分解切断の結果であることがわかりました。プレセニリンはアルツハイマー病の発症に関与しているため、これは重要な相互作用でした。[24]この研究とNotchシグナル伝達のメカニズムに関するさらなる研究は、Notchと幅広いヒト疾患とのさらなる関連を示す研究につながりました。
構造
ショウジョウバエは単一のNotchタンパク質を含み、線虫は2つの重複したNotchパラログ、Lin-12 [25]とGLP-1 [18] [26]を含み、ヒトは4つのNotchバリアント、Notch 1-4を持っています。ホモログ間にはバリエーションがありますが、すべてのNotchファミリータンパク質に見られる高度に保存された構造のセットがあります。タンパク質は、一回膜貫通ドメイン（TM）によって結合されたNotch細胞外ドメイン（NECD）とNotch細胞内ドメイン（NICD）に大まかに分けることができます。
NECDには、ショウジョウバエでは36個のEGFリピート[13]、ヒトでは28-36個、C. elegansのLin-12とGLP-1ではそれぞれ13個と10個のEGFリピートが含まれています。[27]これらのリピートはO-グリコシル化によって大幅に修飾されており[28]、適切な機能には特定のO結合型グリカンの追加が必要であることが示されています。EGFリピートの後には、システインに富む3つのLin-12/Notchリピート（LNR）とヘテロ二量体化（HD）ドメインが続きます。LNRとHDは一緒に細胞膜に隣接する負の調節領域を構成し、リガンド結合がない場合のシグナル伝達を防ぐのに役立ちます。
NICDは、リガンド結合によって切断された後に放出される転写因子として作用する。核局在配列（NLS）を含み、核への移行を媒介し、核内で他のいくつかの転写因子とともに転写複合体を形成する。核内に入ると、いくつかのアンキリンリピートとRAMドメインがNICDとCSLタンパク質間で相互作用し、転写活性化複合体を形成する。[29]ヒトでは、追加のPESTドメインがNICD分解に役割を果たしている。[30]
関数
Notchファミリーのメンバーは、細胞運命の決定を制御することで、さまざまな発達プロセスで役割を果たしています。Notchシグナル伝達ネットワークは、物理的に隣接する細胞間の相互作用を制御する、進化的に保存された細胞間シグナル伝達経路です。ショウジョウバエでは、Notchとその細胞結合リガンド（デルタ、セレート）との相互作用により、発達に重要な役割を果たす細胞間シグナル伝達経路が確立されます。このタンパク質は膜結合リガンドの受容体として機能し、発達中に複数の役割を果たす可能性があります。[31] 欠乏は、大動脈二尖弁に関連する可能性があります。[32]
活性化されたNotch 1とNotch 3が前駆細胞のアストロサイトへの分化を促進するという証拠がある。[33]出生前に活性化されたNotch 1は放射状グリアの分化を誘導するが、[34]出生後はアストロサイトへの分化を誘導する。[35]ある研究では、Notch-1カスケードがReelinによって未知の方法で活性化されることが示されている。[36]別の研究によると、 ReelinとNotch1は歯状回の発達に協力している。 [37]
リガンド相互作用
| 鋸歯状タンパク質 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | DS-L1000 | ||||||||
| パム | PF01414 | ||||||||
| インタープロ | IPR026219 | ||||||||
| メンブラノーム | 76 | ||||||||
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Notchシグナル伝達は、シグナル受信細胞のNotch受容体タンパク質と隣接するシグナル伝達細胞のリガンドとの相互作用を介した細胞間の直接接触によって誘発される。これらのタイプ1の1回膜貫通タンパク質は、 3つの標準的なNotchリガンドにちなんで名付けられたDelta/Serrate/Lag-2（DSL）タンパク質ファミリーに分類される。[19] DeltaとSerrateはショウジョウバエに見られ、 Lag- 2はC. elegansに見られる。ヒトには、 Delta-like 1、3、4の3つのDeltaホモログと、Jagged 1と2の2つのSerrateホモログが含まれている。Notchタンパク質は、比較的短い細胞内ドメインと、1つ以上のEGFモチーフとN末端DSL結合モチーフを持つ大きな細胞外ドメインで構成される。 Notch細胞外ドメイン上のEGFリピート11-12は、Notchとそのリガンド間のトランスシグナル伝達相互作用に必要かつ十分であることが示されている。 [38]さらに、EGFリピート24-29は、同じ細胞で共発現しているNotchとリガンド間のシス相互作用の阻害に関与していることが示されている。 [39]
タンパク質分解
シグナル伝達が起こるためには、Notchタンパク質が数カ所で切断される必要がある。ヒトでは、Notchはまずトランスゴルジ体ネットワークで処理されている間に、 NRRドメインでフーリンによって切断され、その後ヘテロ二量体として細胞表面に提示される。[40] [41]ショウジョウバエのNotchではシグナル伝達が起こるためにこの切断は必要なく、[42] C. elegansではLIN-12とGLP-1がこの部位で切断されることを示唆する証拠がある。
NICD の放出は、Notch へのさらに 2 回の切断イベントの後に達成されます。Notch が DSL リガンドに結合すると、構造変化が起こり、NECD の切断部位が露出します。この部位での酵素的タンパク質分解は、ADAM (A Disintegrin and Metalloprotease domain) ファミリーのプロテアーゼによって行われます。このタンパク質は、ショウジョウバエでは Kuzbanian 、[43] [44]、C. elegansでは sup-17 、[45]、ヒトでは ADAM10 と呼ばれています。[46] [47]タンパク質分解による切断後、放出された NECD はシグナル伝達細胞にエンドサイトーシスされ、Notch の小さな細胞外部分だけが残ります。この短縮された Notch タンパク質は、TM ドメインにある 3 番目の部位を切断する γ セクレターゼによって認識されます。[48]
ヒトホモログ
ノッチ1
ノッチ2
Notch-2（神経原性遺伝子座ノッチホモログタンパク質2）は、ヒトではNOTCH2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[49]
NOTCH2はアラジール症候群[50]およびハイドゥ・チェイニー症候群[51]と関連している。
ノッチ3
ノッチ4
参照
注記
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