膵臓前駆細胞

膵臓前駆細胞は、発生中の前腸内胚葉に由来する多能性幹細胞であり、発生中の膵臓を担う系統特異的な前駆細胞に分化する能力を持つ。^{[ 1 ] [ 2 ]}

これらは内分泌細胞と外分泌細胞の両方を生み出す。外分泌細胞は腺房細胞と導管細胞から構成される。内分泌細胞はインスリンを生成するβ細胞、グルカゴンを分泌するα細胞、ソマトスタチンを分泌するδ細胞、膵ポリペプチドを分泌するPP細胞から構成される。^{[ 3 ]}

膵臓前駆細胞は、哺乳類の発生過程において、発達中の前腸由来の細胞から生じることが示されている。^{[ 4 ] [ 5 ]}発生中の胚のE9.0からE9.5の段階では、膵臓を形成する細胞の塊が存在することが観察されている。これらの細胞塊は、多能性を示すことが特徴づけられている。^{[ 6 ]}

膵臓は内胚葉由来の器官です。内胚葉は、発生中の胚を構成する3つの胚葉のうちの1つです。膵臓組織は、後部前腸の背側と腹側から発生します。これらは、胚発生中のE9.0からE9.5にかけて観察できます。これらの芽の融合は、発生中の腸の回転中に起こります。融合して発達した膵臓は、膵酵素を分泌する細胞（外分泌細胞）、消化酵素を輸送する細胞（導管細胞）、およびホルモンを産生する細胞（内分泌細胞）から構成されます。これらの内分泌細胞は、膵臓内のランゲルハンス島と呼ばれる個別の領域で発達します。

ヒトでは、背側芽は受精後26日目に観察できます。しかし、膵島細胞は受精後52日目にしか観察できません。β細胞の発達は、膵島内の他の内分泌細胞の発達に先行します。ヒトでは、妊娠初期にすべての膵島細胞を観察できます。膵島細胞サブタイプの発達におけるこの差異は、前駆細胞の遺伝子発現と誘導経路の違いによるものです。^{[ 7 ]}

発達中の膵臓の多能性前駆細胞に加えて、成体の膵臓には、特に損傷後に新しい内分泌細胞の形成に寄与できる前駆細胞様特性を持つ細胞が含まれています。ゼブラフィッシュを用いたシングルセルRNAシーケンスによる研究では、成体の膵臓の導管細胞集団が特徴づけられており、これにはNotch応答性導管細胞と、内分泌細胞の導管前駆細胞として機能するkrt4発現導管細胞の明確な集団が含まれます。^{[ 8 ]} β細胞が失われた後、これらの導管前駆細胞は、内分泌細胞のサブセットとともに、新しいインスリン産生細胞を生み出し、β細胞の再生に寄与することができます。^{[ 9 ]}膵臓の内分泌分化は脊椎動物全体で広く保存されているため、このような前駆細胞集団は、糖尿病の再生アプローチにおけるβ細胞生成のモデルとして研究されています。^{[ 8 ]}

様々な研究グループによる遺伝子系統追跡実験により、発生中の前腸に由来する細胞クラスターがPDX1 （膵臓および十二指腸ホメオボックス1）と呼ばれる転写因子を発現することが示されています。この転写因子は、膵臓の内分泌細胞、外分泌細胞、および導管細胞に寄与する多能性幹細胞系統を生み出すことが示されています。これらの細胞は、分岐する膵臓樹の先端に空間的に位置していることが示されています。その後、これらの細胞は発生中の膵臓の背側芽に由来することが示されています。

Pdx1は膵臓分化の最も初期のマーカーとして認められています。Pdx1は、すべての膵臓および中腸前駆細胞のマーカーであることが示されています。Pdx1の発現は、未熟な膵臓の2つの芽（背側と外側）が発達する芽期以降、発達中の膵臓を促進することが経験的にわかっています。Notchシグナル伝達は、膵臓の外分泌細胞と内分泌細胞の数を調節することが示されていますが、Pdx1の存在なしには調節されません。^{[ 10 ] [ 11 ]} Notchシグナル伝達は、側方抑制のプロセスによって膵臓前駆細胞の増殖を可能にします。^{[ 12 ]}

これらの細胞は、細胞周期を制御する28個の遺伝子が上方制御されていることが示されており、膵臓内の複数の細胞集団を置き換えたり生み出したりする能力を持つ増殖細胞であることが示されています。^{[ 13 ] [ 14 ]}

膵臓前駆細胞は、Mnx1 /Hlxb1（運動ニューロンおよび膵臓ホメオボックス1）遺伝子の初期発現から生じることが示されている。Mnx1の発現は背側Pdx1の発達に重要であることが示されており、したがって、前腸内胚葉をPdx1を発現する膵臓前駆細胞へと分化させるために必要な転写因子として機能する。同様に、Gata4（GATA結合タンパク質4）およびHnf1b /Tcf2（HNFホモボックスB遺伝子）という別の遺伝子群は、発達中の膵臓の腹側芽の発達に必要である。これらの遺伝子は腹側芽におけるMnx1の発現を制御し、Pdx1を発現する膵臓前駆細胞の発生的分化につながる。Onecut1 /Hnf6（onecutドメインファミリーメンバー1転写因子）という遺伝子は、腹側芽と背側芽の両方でPdx1の適切な発現を担っています。したがって、このタンパク質の発現は、Pdx1を発現するこれらの膵臓前駆細胞の形成にも寄与しています。ここで重要なのは、発達中の背側芽と腹側芽は内胚葉として特徴づけられ、Pdx1の発現（内胚葉を幹細胞多能性状態に特化させる）が起こるまで、内胚葉から膵臓前駆細胞への移行は起こらないということです。

遺伝子の数の変動は、発生中の内胚葉の誘導経路が複数あることを示しており、内胚葉内部（例えば、ノッチシグナル伝達）または隣接する心臓中胚葉（線維芽細胞増殖因子によるソニックヘッジホッグタンパク質の阻害）からの誘導である。^{[ 15 ] [ 16 ]}

膵臓前駆細胞と肝臓前駆細胞の差異も注目に値する。Hhex1 （造血系で発現するホメオボックス遺伝子）は膵臓前駆細胞の発生に関与している。Hhexが存在しない場合（Hhex二重欠損マウスでは）、肝臓は発達するが膵臓は発達しない。これは、Hhexが肝臓前駆細胞の形成を可能にするのではなく、膵臓前駆細胞の分化を可能にすることを示している。^{[ 17 ] [ 18 ]}

膵臓前駆細胞は内分泌前駆細胞と外分泌前駆細胞の両方に分化する能力を持っている。^{[ 19 ]}

内胚葉前駆細胞はHnf6とHnf1bを発現することが示されており、したがってHnf6+/Hnf1b+細胞である。ソニックヘッジホッグシグナル伝達の抑制により、膵臓前駆細胞が発達し、複数の細胞系統を生み出す。膵臓前駆細胞はNkx2.2+/Nkx6.1+/P48+細胞である。^{[ 24 ]}

成人の膵臓の再生能力は、議論の的となってきた重要な点である。この分野の著名な研究者を含む多くの研究グループは、これらの細胞が実際に存在するのか存在しないのか、またその名前が示唆するように膵臓再生においてどのような機能を持つのかを決定できていない。これは、実験環境ではこれらの細胞の再生能力が失われるためである。しかし、新しい研究では、TGF-βスーパーファミリーの成長因子が膵臓細胞の再生に関与している可能性があることが示されている。膵管消化物から分離された膵臓間葉系幹細胞も、特定の成長因子の影響下で再生能力を持つことが示されている。^{[ 31 ] [ 32 ]}また、少なくとも2つの異なる胚葉の細胞を生み出すことも示されている。しかし、これは膵臓前駆細胞ではなく内分泌前駆細胞と誤解される可能性がある。これは、ラットの膵管に神経幹細胞特異的マーカーが存在することを示したZulweskiらの研究によるものである。しかし、これらの細胞は導管細胞マーカーであるCK19（サイトケラチン19）の染色を示さなかった。^{[ 33 ]}

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