エラーの大惨事

エラー・カタストロフィーとは、突然変異率が高いために生物の系統における遺伝情報が累積的に失われることを指します。エラー・カタストロフィーが発生する突然変異率は、エラー閾値と呼ばれます。どちらの用語も、マンフレート・アイゲンが準種の数学的な進化理論で作った造語です。^[1]

この用語は、突然変異が蓄積して生物やウイルスが生存不能となり、個体群を維持するのに十分な数の生存可能な子孫を生み出せなくなる状態を指すために最も広く使用されています。アイゲンの用語のこの用法は、変異原性リボヌクレオシド類似体を使用してHIVを治療するための致死的突然変異誘発戦略を説明するためにローレンス・ローブと同僚によって採用されました。 ^{[2] [3]}

この用語は、1963年にレスリー・オーゲルが細胞老化の理論で導入した際に以前に使用されていた。その理論では、タンパク質の翻訳に関与するタンパク質の翻訳エラーが、細胞が生存不能になるまでエラーを増幅させるとされていた。^[4] この理論は経験的な裏付けを得ていない。^[5]

エラーカタストロフィーは進化に関する特定の数学モデルで予測されており、経験的にも観察されている。^[6]

あらゆる生物と同様に、ウイルスは複製中に「間違いを犯す」（または変異する）ことがあります。その結果生じる変異は、集団内の生物多様性を高め、その後の感染で宿主の免疫システムがウイルスを認識する能力を阻害するなどの利点をもたらすことがあります。複製中にウイルスが行う変異が多いほど、免疫システムによる認識を回避する可能性が高くなり、その集団はより多様になります（この選択的利点の説明については、生物多様性に関する記事を参照してください）。ただし、突然変異は一般に有益ではなく、有害な突然変異が多すぎると、繁殖能力など、有利に進化した生物学的特徴の一部を失う可能性があります。

次のような疑問が生じます。ウイルスの集団が生存能力を失い始めるまでに、各複製中に何回の変異が起こり得るのでしょうか?

1 と 0 の文字列 (例: 11010001011101....) でモデル化された遺伝的アイデンティティを持つウイルスを考えてみましょう。文字列の長さはLで固定されており、複製中にウイルスは各数字を 1 つずつコピーし、他のすべての数字とは無関係に確率qで間違いを起こすとします。

誤った複製から生じる突然変異により、親ウイルスから派生した最大2 ^Lの異なる株が存在します。 x _iは株iの濃度、a _iは株iの複製率、Q _{ij は}株iのウイルスが株jに突然変異する確率を表します。

すると、濃度の変化率x _jは次のように表される。

${\displaystyle {\dot {x}}_{j}=\sum _{i}a_{i}Q_{ij}x_{i}}$

この時点で、数学的な理想化を行います。最も適応した株（最も高い再生産率a _jを持つ株）を選択し、それが一意であると仮定します（つまり、選択されたa _{j は、}すべてのi ≠ jに対してa _j > a _{i を}満たします）。次に、残りの株を 1 つのグループにグループ化します。2 つのグループの濃度をx 、 yとし、再生産率をそれぞれa>bとします。Qを最初のグループ（ x ）のウイルスが2 番目のグループ（ y ）のメンバーに突然変異する確率、Rを 2 番目のグループのメンバーが最初のグループに戻る確率（ありそうもない非常に特殊な突然変異による）とします。集団の発達を支配する方程式は次のとおりです。

${\displaystyle {\begin{cases}{\dot {x}}=&a(1-Q)x+bRy\\{\dot {y}}=&aQx+b(1-R)y\\\end{cases}}}$

私たちが特に興味を持っているのは、 L が非常に大きい場合です。そのため、 R を無視して、代わりに次のことを考慮できます。

${\displaystyle {\begin{cases}{\dot {x}}=&a(1-Q)x\\{\dot {y}}=&aQx+by\\\end{cases}}}$

そしてz = x/yと すると

${\displaystyle {\begin{matrix}{\frac {\partial z}{\partial t}}&=&{\frac {{\dot {x}}y-x{\dot {y}}}{y^{2}}}\\&&\\&=&{\frac {a(1-Q)xy-x(aQx+by)}{y^{2}}}\\&&\\&=&a(1-Q)z-(aQz^{2}+bz)\\&&\\&=&z(a(1-Q)-aQz-b)\\\end{matrix}}}$。

zが時間の経過とともに安定した濃度に 達すると仮定すると、 zは

${\displaystyle z(\infty )={\frac {a(1-Q)-b}{aQ}}}$

(これは、 zの時間微分をゼロに 設定することによって推定されます)。

したがって、重要な質問は、どのようなパラメータ値の下で元の集団が存続する（存在し続ける）かということです。集団が存続するのは、 zの定常状態の値が厳密に正である場合のみです。つまり、次の場合のみです。

${\displaystyle z(\infty )>0\iff a(1-Q)-b>0\iff (1-Q)>b/a.}$

この結果は、 a:bの比率と個々の数字の誤り率qで表現されることが多い。b /a = (1-s)とすると、条件は次のようになる。

${\displaystyle z(\infty )>0\iff (1-Q)=(1-q)^{L}>1-s}$

両辺に対数をとり、小さなqとsについて近似すると、

${\displaystyle L\ln {(1-q)}\approx -Lq>\ln {(1-s)}\approx -s}$

条件を次のように減らします。

${\displaystyle Lq<s}$

エラー閾値近くで複製するRNAウイルスのゲノムサイズは10 ⁴ (10000)塩基対のオーダーです。ヒトDNAは約33億(10 ⁹ )塩基単位の長さです。これは、ヒトDNAの複製メカニズムがRNAウイルスのRNAよりも 桁違いに正確である必要があることを意味します。

エラーの大惨事を回避するには、突然変異によって失われる情報の量が自然選択によって得られる情報量よりも少なくなければなりません。この事実を利用して、より一般的な差異的表現と本質的に同じ方程式に到達できます。^[7]

失われた情報は、ゲノムの長さLと複製エラー率qの積として定量化できます。生存確率S は、自然選択によってもたらされた情報の量を決定します。そして、情報は確率の負の対数です。したがって、ゲノムが変化せずに生き残るのは、

${\displaystyle Lq<-\ln {S}}$

例えば、L = 1、q = 1の非常に単純なゲノムは、常に変異する 1 ビットのゲノムです。Lqは1なので、S は⁠1/2⁠以下。これは子孫の半分、つまり正しいゲノムを持つ半分が生き残ることに相当します。

ポリオやC型肝炎などのウイルスは、臨界変異率（つまり、Lが許容する最大のq）に非常に近い状態で活動します。ウイルスの変異率を高めて臨界境界を超えさせ、自己同一性を失わせる薬剤が開発されました。しかし、数学モデルの基本仮定に対する批判を考えると、このアプローチには問題があります。^[8]

この結果は、生物学者にとってジレンマとなる謎、アイゲンのパラドックスを生み出します。一般に、正確な複製には大きなゲノムが必要です (高い複製率は酵素の助けによって達成されます) が、大きなゲノムを維持するには高い精度率q が必要です。どちらが先に発生し、どのように発生するのでしょうか。この難しさの一例として、q'が 0.99 の場合にのみL は100 になります。これは、遺伝子の観点からすると非常に短い文字列長です。^[要出典]

• エラーしきい値
• 消滅の渦
• 突然変異の崩壊

• エラーの大惨事とウイルス対策戦略
• エラーカタストロフィー理論の検証