ベルガモチン

ベルガモチン
名前
	推奨されるIUPAC名 4-{[(2 E )-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]オキシ}-7 H -フロ[3,2- g ][1]ベンゾピラン-7-オン
	その他の名前ベルガモチン; 5-ゲラノキシソラレン
識別子
CAS番号	7380-40-7 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェムBL	番号: ;
ケムスパイダー	4581520 ;
ECHA 情報カード	100.166.792
パブケム CID	5471349;
ユニ	JMU611YFRB ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID50897528;
	InChI InChI=1S/C21H22O4/c1-14(2)5-4-6-15(3)9-11-24-21-16-7-8-20(22)25-19(16)13-18-17(21)10-12-23-18/h5,7-10,12-13H,4,6,11H2,1-3H3/b15-9+ キー: DBMJZOMNXBSRED-OQLLNIDSSA-N ; InChI=1/C21H22O4/c1-14(2)5-4-6-15(3)9-11-24-21-16-7-8-20(22)25-19(16)13-18-17(21)10-12-23-18/h5,7-10,12-13H,4,6,11H2,1-3H3/b15-9+ キー: DBMJZOMNXBSRED-OQLLNIDSBR;
	笑顔 CC(=CCC/C(=C/COC1=C2C=CC(=O)OC2=CC3=C1C=CO3)/C)C;
プロパティ
化学式	Ｃ21Ｈ22Ｏ4
モル質量	338.403 グラムモル−1
融点	55～56℃（131～133℉、328～329K）
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

ベルガモチン（5-ゲラノキシソラレン）は、ザボンやグレープフルーツの果肉に含まれる天然のフラノクマリンです。^[1]また、ベルガモットオレンジの皮と果肉にも含まれており、ベルガモットオレンジから初めて単離され、ベルガモットの名前の由来となっています。

化学

ベルガモチンとジヒドロキシベルガモチンは、ゲラニオール由来の側鎖で官能化された線状フラノクマリンです。これらは、シトクロムP450酵素のいくつかのアイソフォーム、特にCYP3A4の阻害剤です。^[2] これにより、酵素による特定の薬物の酸化代謝が妨げられ、血流中の薬物濃度が上昇します。

通常、グレープフルーツジュースの効果は否定的な相互作用であると考えられており、患者は薬を服用しているときにグレープフルーツやそのジュースを摂取しないように警告されることが多い。しかし、現在の研究の一部は、シトクロムP450阻害の潜在的な利点に焦点を当てている。^[3] ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチン、または合成類似体は、他の薬物の経口バイオアベイラビリティを高めることを目的とした薬物として開発される可能性がある。CYP3A4によって代謝されるため使用が制限される可能性のある薬物は、CYP3A4阻害剤と一緒に服用すると、必要な血中濃度を達成するために必要な用量が下がるため、実行可能な薬物になる可能性がある。^[4]

この効果を現在の医薬品に利用した例としては、シトクロム P450のCYP3A4およびCYP2D6アイソフォームの強力な阻害剤であるリトナビルと他の抗レトロウイルス薬の併用が挙げられます。リトナビルはそれ自体でも HIV の複製を阻害しますが、これらの治療計画では、他の薬剤を代謝する酵素を阻害することで、それらの薬剤の生物学的利用能を高めるために使用されています。

生合成

ベルガモチンは、シキミ酸経路に由来する成分から誘導される。^[5] この化合物の生合成は、ウンベリフェロン（2）化合物のアルキル化によって形成されるデメチルスベロシン（3）生成物の形成から始まる。^{[6]ウンベリフェロンのアルキル化は、}ジメチルアリルピロリン酸（より一般的にはDMAPP）の使用により開始される。アルキル基の環化が起こり、マルメシン（4）が形成されるが、これは、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ触媒とともにNADPHおよび酸素の存在下で行われる。^[7]このプロセスは、次にさらに2回繰り返され、最初にマルメシン（4）からヒドロキシイソプロピル置換基を除去してソラレン（5）を形成し、次にヒドロキシル基を付加してベルガプトール（6）を形成する。^[8]次に、ベルガプトール（6）はS-アデノシルメチオニン（SAM）でメチル化され、ベルガプテン（7）を形成する。この生合成の最終段階は、新たにメチル化されたベルガプテン（7）にGPP（ゲラニルピロリン酸）を結合させて、標的分子ベルガモチン（8）を形成することである。

参考文献

^ Dugrand-Judek, Audray; Olry, Alexandre; Hehn, Alain; Costantino, Gilles; Ollitrault, Patrick; Froelicher, Yann; Bourgaud, Frédéric (2015 年 11 月). 「柑橘類のクマリンとフラノクマリンの分布は柑橘類の系統発生とよく一致し、生合成経路の構成を反映している」. PLOS ONE . 10 (11): e0142757. Bibcode :2015PLoSO..1042757D. doi : 10.1371/journal.pone.0142757 . PMC 4641707. PMID 26558757 .
^ バサバラジ・ギレナヴァル;シブ・M・ポーローズ;グッダダランガヴァナハリー K. ジャヤプラカシャ。ナラヤン G. バット & ビーマナゴーダ S. パティラ (2006)。「グレープフルーツジュース由来のフロクマリンとヒトCYP 3A4およびCYP 1B1アイソザイムに対するそれらの影響」。生物有機化学および医薬品化学。14 (8): 2606–2612。土井：10.1016/j.bmc.2005.11.039。PMID 16338240。
^ EC Row; SA Brown; AV Stachulski & MS Lennard (2006). 「CYP3A4阻害剤としてのフラノクマリンモノマーの設計、合成および評価」. Org. Biomol. Chem . 4 (8): 1604–1610. doi :10.1039/b601096b. PMID 16604230.
^ Christensen, Hege ; Asberg, Anders; Holmboe, Aase-Britt; Berg, Knut Joachim (2002). 「グレープフルーツジュースの併用は健康なボランティアにおけるジルチアゼムの全身曝露を増加させる」。European Journal of Clinical Pharmacology。58 ( 8): 515–520。doi : 10.1007/s00228-002-0516-8。PMID 12451428。S2CID 7167359 。
^ Dewick, P. 薬用天然物：生合成アプローチ、第2版、Wiley＆Sons：ウェストサセックス、イングランド、2001年、p 145。
^ Bisagni, E. ソラレンおよび類似体の合成。J. Photochem. Photobiol. B. 1992, 14, 23-46.
^ Voznesensky, AI; Schenkman, JB シトクロムP450 2B4-NADPHシトクロムP450還元酵素電子伝達複合体は電荷対形成によって形成されない。J . Biol. Chem . 1992, 267, 14669-14676。
^ Kent, UM; Lin, HL; Noon, KR; Harris, DL; Hollenberg, PF シトクロムP450 2B6および3A5によるベルガモチンの代謝。J . Pharmacol. Exp. Ther . 2006, 318, 992-1005。

[Dugrand-Judek_et_al._2015-1] Dugrand-Judek, Audray; Olry, Alexandre; Hehn, Alain; Costantino, Gilles; Ollitrault, Patrick; Froelicher, Yann; Bourgaud, Frédéric (2015 年 11 月). 「柑橘類のクマリンとフラノクマリンの分布は柑橘類の系統発生とよく一致し、生合成経路の構成を反映している」. PLOS ONE . 10 (11): e0142757. Bibcode :2015PLoSO..1042757D. doi : 10.1371/journal.pone.0142757 . PMC 4641707. PMID 26558757 .

[2] バサバラジ・ギレナヴァル;シブ・M・ポーローズ;グッダダランガヴァナハリー K. ジャヤプラカシャ。ナラヤン G. バット & ビーマナゴーダ S. パティラ (2006)。「グレープフルーツジュース由来のフロクマリンとヒトCYP 3A4およびCYP 1B1アイソザイムに対するそれらの影響」。生物有機化学および医薬品化学。14 (8): 2606–2612。土井：10.1016/j.bmc.2005.11.039。PMID 16338240。

[3] EC Row; SA Brown; AV Stachulski & MS Lennard (2006). 「CYP3A4阻害剤としてのフラノクマリンモノマーの設計、合成および評価」. Org. Biomol. Chem . 4 (8): 1604–1610. doi :10.1039/b601096b. PMID 16604230.

[4] ^ Christensen, Hege ; Asberg, Anders; Holmboe, Aase-Britt; Berg, Knut Joachim (2002). 「グレープフルーツジュースの併用は健康なボランティアにおけるジルチアゼムの全身曝露を増加させる」。European Journal of Clinical Pharmacology。58 ( 8): 515–520。doi : 10.1007/s00228-002-0516-8。PMID 12451428。S2CID 7167359 。

[5] Dewick, P. 薬用天然物：生合成アプローチ、第2版、Wiley＆Sons：ウェストサセックス、イングランド、2001年、p 145。

[6] Bisagni, E. ソラレンおよび類似体の合成。J. Photochem. Photobiol. B. 1992, 14, 23-46.

[7] Voznesensky, AI; Schenkman, JB シトクロムP450 2B4-NADPHシトクロムP450還元酵素電子伝達複合体は電荷対形成によって形成されない。J . Biol. Chem . 1992, 267, 14669-14676。

[8] Kent, UM; Lin, HL; Noon, KR; Harris, DL; Hollenberg, PF シトクロムP450 2B6および3A5によるベルガモチンの代謝。J . Pharmacol. Exp. Ther . 2006, 318, 992-1005。