メバスタチン

メバスタチン
臨床データ
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名 ( 1S , 7S ,8S , 8aR ) -8-{2-[(2R , 4R ) -4-ヒドロキシ-6-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル}-7-メチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル(2S ) -2-メチルブタノアート;
CAS番号	73573-88-3 N ;
PubChem CID	64715;
IUPHAR/BPS	3031;
ドラッグバンク	DB06693 Y ;
ケムスパイダー	58262 Y ;
ユニ	1UQM1K0W9X;
ケッグ	C13963 Y ;
チェビ	チェビ: 34848N ;
ケムブル	ChEMBL54440 Y ;
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID4040684;
ECHAインフォカード	100.131.541
化学的および物理的データ
式	C 23 H 34 O 5
モル質量	390.520 g·mol −1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C(O[C@@H]1[C@H]3C(=C/CC1)\C=C/[C@@H]([C@@H]3CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C)[C@@H](C)CC;
	InChI InChI=1S/C23H34O5/c1-4-14(2)23(26)28-20-7-5-6-16-9-8-15(3)19(22(16)20)11-10-18-12-17(24)13- 21(25)27-18/h6,8-9,14-15,17-20,22,24H,4-5,7,10-13H2,1-3H3/t14-,15-,17+,18+,19-,20-,22-/m0/s1 Y ; キー:AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N Y ;
	N Y（これは何ですか？）（確認）

メバスタチン（コンパクチン、ML-236B）は、スタチン系に属する脂質低下薬である。

メバスタチンは1970年代に遠藤明によってカビのペニシリウム・シトリナムから分離され、 HMG-CoA還元酵素阻害剤^[¹^]、すなわちスタチンであることが特定されました。メバスタチンは最初のスタチン薬と考えられています^[²^]。メバスタチンの臨床試験は1970年代後半に日本で行われましたが、市販されることはありませんでした^[³^] 。一般に入手可能な最初のスタチン薬はロバスタチンでした。

メバスタチンはその後、プラバスタチンという化合物に誘導体化され、コレステロール値を下げ、心血管疾患を予防するために使用される医薬品となっている。

試験管内では、抗増殖特性を有する。^{[ 4 ]}

イギリスの研究グループは、 Penicillium brevicompactumから同じ化合物を単離し、コンパクチンと名付け、1976 年にその結果を発表した。^{[ 5 ]}イギリスの研究グループは抗真菌特性について言及しているが、HMG-CoA 還元酵素阻害については言及していない。

高用量ではメラノーマ細胞の増殖と分裂が抑制される。^{[ 6 ]}

生合成

メバスタチンの生合成は主にタイプ 1 PKS 経路を介して行われ、図 1 に示すように PKS 経路で進行し、ヘキサケチド状態に達するとDiels-Alder環化を受けます。環化後、PKS 経路でノナケチドに進み、その後放出され、酸化と脱水を受けます。酸化は、メバスタチン遺伝子内の mlc C によってコードされるシトクロム p450 モノオキシゲナーゼに類似したポリペプチドによって行われると推測されます。最後に、ジケチド側鎖の付加とSAMによるメチル化を促進する PKS によって生合成が完了します。^{[ 7 ]}図 1 はメバスタチンの酸型を示していますが、より一般的に見られるラクトン型でも存在できます。この経路は最初にペニシリウム・シルリナムで観察され、その後、別の種類の真菌であるペニシリウム・ブレヴィコンパエタムもPKS経路を介してメバスタチンを産生することが発見された。

薬理学

血中コレステロール値の持続的な上昇は、心血管疾患のリスクを高めます。メバスタチンは、メバロン酸経路を介したコレステロール生合成経路の律速段階を触媒する酵素であるHMG-CoA還元酵素を競合的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール産生を低下させます。肝臓のコレステロール値が低下すると、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールの取り込みが増加し、循環血中のコレステロール値が低下します。^{[ 8 ]}また、メバスタチンは、健康な心血管系を維持するために不可欠なマウスの内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の発現を増加させることも示されています。 ^{[ 9 ]}

参考文献

↑遠藤明、黒田正、辻田裕（1976 年 12 月）。「ペニシリウム・シトリニウムによって産生されるコレステロール生成の新規阻害剤 ML-236A、ML-236B、および ML-236C」。抗生物質ジャーナル。29 （12）：1346–8。doi：10.7164 /antibiotics.29.1346。PMID 1010803。
↑ 「スタチンの物語」。2008年12月21日にオリジナルからアーカイブされました。
↑ Endo A (2004年10月). 「スタチンの起源. 2004」. Atherosclerosis. Supplements . 5 (3): 125–30 . doi : 10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033 . PMID 15531285 .
↑ Wächtershäuser A 、 Akoglu B、Stein J (2001年7月)。「HMG-CoA還元酵素阻害剤メバスタチンは、結腸直腸癌細胞株Caco-2における酪酸の増殖抑制効果を増強する」。Carcinogenesis。22 ( 7 ): 1061–7。doi : 10.1093 / carcin/22.7.1061。PMID 11408350。
↑ Brown AG、Smale TC、King TJ、Hasenkamp R、Thompson RH (1976)。「Penicillium brevicompactum由来の新規抗真菌代謝産物、コンパクチンの結晶構造と分子構造」。Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 ( 11 ): 1165–70。doi : 10.1039 / P19760001165。PMID 945291。
↑ Glynn SA、O'Sullivan D、Eustace AJ、Clynes M、O'Donovan N (2008 年 1 月)。「3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素 A 還元酵素阻害剤であるシンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチンは、メラノーマ細胞の増殖と浸潤を阻害する」。BMC Cancer。8 9。doi : 10.1186 / 1471-2407-8-9。PMC 2253545。PMID 18199328。
1 2 Abe Y, Suzuki T, Ono C, Iwamoto K, Hosobuchi M, Yoshikawa H (2002年7月). "Penicillium citrinumにおけるML-236B（コンパクチン）生合成遺伝子クラスターの分子クローニングと特性解析". Molecular Genetics and Genomics . 267 (5): 636–46 . doi : 10.1007/s00438-002-0697-y . PMID 12172803 . S2CID 24427023 .
↑ 「メバスタチン」。PubChem 。米国国立医学図書館。2016年6月4日取得。
↑ Amin-Hanjani S、Stagliano NE、Yamada M、Huang PL、Liao JK、Moskowitz MA (2001年4月)。「HMG-CoA還元酵素阻害剤であるメバスタチンは、マウスの脳卒中による損傷を軽減し、内皮型一酸化窒素合成酵素の発現を増加させる」。Stroke。32 ( 4 ): 980–6。doi : 10.1161 / 01.STR.32.4.980。PMID 11283400。

[1] 遠藤明、黒田正、辻田裕（1976 年 12 月）。「ペニシリウム・シトリニウムによって産生されるコレステロール生成の新規阻害剤 ML-236A、ML-236B、および ML-236C」。抗生物質ジャーナル。29 （12）：1346–8。doi：10.7164 /antibiotics.29.1346。PMID 1010803。

[2] 「スタチンの物語」。2008年12月21日にオリジナルからアーカイブされました。

[3] Endo A (2004年10月). 「スタチンの起源. 2004」. Atherosclerosis. Supplements . 5 (3): 125–30 . doi : 10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033 . PMID 15531285 .

[4] Wächtershäuser A 、 Akoglu B、Stein J (2001年7月)。「HMG-CoA還元酵素阻害剤メバスタチンは、結腸直腸癌細胞株Caco-2における酪酸の増殖抑制効果を増強する」。Carcinogenesis。22 ( 7 ): 1061–7。doi : 10.1093 / carcin/22.7.1061。PMID 11408350。

[5] Brown AG、Smale TC、King TJ、Hasenkamp R、Thompson RH (1976)。「Penicillium brevicompactum由来の新規抗真菌代謝産物、コンパクチンの結晶構造と分子構造」。Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 ( 11 ): 1165–70。doi : 10.1039 / P19760001165。PMID 945291。

[6] Glynn SA、O'Sullivan D、Eustace AJ、Clynes M、O'Donovan N (2008 年 1 月)。「3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素 A 還元酵素阻害剤であるシンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチンは、メラノーマ細胞の増殖と浸潤を阻害する」。BMC Cancer。8 9。doi : 10.1186 / 1471-2407-8-9。PMC 2253545。PMID 18199328。

[:0-7] 1 2 Abe Y, Suzuki T, Ono C, Iwamoto K, Hosobuchi M, Yoshikawa H (2002年7月). "Penicillium citrinumにおけるML-236B（コンパクチン）生合成遺伝子クラスターの分子クローニングと特性解析". Molecular Genetics and Genomics . 267 (5): 636–46 . doi : 10.1007/s00438-002-0697-y . PMID 12172803 . S2CID 24427023 .

[8] 「メバスタチン」。PubChem 。米国国立医学図書館。2016年6月4日取得。

[9] Amin-Hanjani S、Stagliano NE、Yamada M、Huang PL、Liao JK、Moskowitz MA (2001年4月)。「HMG-CoA還元酵素阻害剤であるメバスタチンは、マウスの脳卒中による損傷を軽減し、内皮型一酸化窒素合成酵素の発現を増加させる」。Stroke。32 ( 4 ): 980–6。doi : 10.1161 / 01.STR.32.4.980。PMID 11283400。

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生合成

薬理学

関連項目

参考文献