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グリオキサラーゼ系は、代謝の正常な一部として生成されるメチルグリオキサールやその他の反応性アルデヒドの解毒を行う酵素群です。[1] [2]この系は、細菌と真核生物の両方で研究されてきました。[2] [3] [4]この解毒は、2つのチオール依存性酵素の連続的な作用によって達成されます。まず、グリオキサラーゼІは、グルタチオンと2-オキソアルデヒド（メチルグリオキサールなど）の間で自発的に形成されるヘミチオアセタール付加物をS-2-ヒドロキシアシルグルタチオンに異性化する反応を触媒します。 [5] [6]次に、グリオキサラーゼІІはこれらのチオールエステルを加水分解し、メチルグリオキサールの異化の場合、SD-ラクトイルグルタチオンからD-乳酸とGSHを生成します。[7]
このシステムは、内因性毒素を除去する酵素の典型的な特徴の多くを示しています。第一に、異物代謝に関与する多くの酵素の基質範囲が驚くほど広いのに対し、このシステムは基質特異性が狭いことです。[3]第二に、細胞内チオールがその酵素機構の一部として必要であり、第三に、このシステムは反応性代謝物を細胞代謝に有用な形に戻してリサイクルする働きをします。
グリオキサラーゼ経路の概要
グリオキサラーゼI（GLO1）、グリオキサラーゼII（GLO2）、還元型グルタチオン（GSH）。細菌には、GSHがない場合に機能する追加の酵素があり、これは第3のグリオキサラーゼタンパク質、グリオキサラーゼ3（GLO3）と呼ばれます。GLO3はまだヒトでは発見されていません。[2] [8]
この経路は、解糖系で生成されるDHAPまたはG3Pとの非酵素反応によって生成されるメチルグリオキサール（MG）から始まります。メチルグリオキサールは、その後、酵素GLO1によって触媒量のGSHとともにSd-ラクトイルグルタチオンに変換され、GLO2によって非毒性のD-乳酸に加水分解されます。その際にGSHは再形成され、新しいMG分子とともにGLO1によって再び消費されます。[2] D-乳酸は最終的にピルビン酸に代謝されます。[8]
規制
グリオキサラーゼ経路を誘導できる低分子誘導剤にはいくつかあり、GLO1機能を促進してMGからD-乳酸への変換を増加させる（GLO1活性化剤）か、MGレベルまたはMG基質レベルを直接低下させる（MGスカベンジャー）かのいずれかによって誘導できる。GLO1活性化剤には、合成薬物カンデサルタン、天然化合物レスベラトロール、フィセチン、トランスレスベラトロールとヘスペレチンの2成分配合物（tRES-HESP）、マンギフェリン、アリルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート、スルフォラファン、バルドキソロンメチルなどがあり、MGスカベンジャーにはアミノグアニジン、アラゲブリウム、ベンフォチアミンなどがある。また、GLO1活性化剤とMGスカベンジャーの両方の働きをする低分子ピリドキサミンもある。[8]
GLO1活性は癌細胞で促進される傾向があるため、GLO1阻害剤が数多く発見されており、GLO1は抗癌剤治療の潜在的な治療標的として機能し、腫瘍細胞におけるその制御に関する多くの研究の焦点となっている。[8]
医療応用/薬理学
糖尿病によって引き起こされる副作用である高血糖は、酸化ストレスと組み合わさって終末糖化産物（AGE）を生成し、糖尿病網膜症（RD）を引き起こし、成人では失明などの症状を引き起こす可能性があります。[9]
マウスの網膜におけるグリオキサラーゼシステムの操作により、AGEの産生を低下させることでRDの治療にグリオキサラーゼシステムを標的とする可能性があることが示された。[9]
酸化ストレスは、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症スペクトラム障害などの神経疾患の悪化につながる可能性があります。体内の酸化ストレスと戦う抗酸化物質の一種であるフラボノイドは、主にフリーラジカルの形成を防ぐことでラジカル酸素種（ROS）の生成を減らすのに役立つことがわかっていますが、部分的にはGSHとGSH構成サブユニットの転写を増加させてグリオキサラーゼ経路を促進し、細胞内のGSHレベルを増加させることによっても効果があります。[10]
グリオキサラーゼ回路に収束する主要な代謝経路
グリオキサラーゼ経路は細胞内のメチルグリオキサール濃度を低下させる主な代謝系ですが、他の酵素もメチルグリオキサールをAGEを生成しない種に変換することがわかっています。具体的には、MGの99％はグリオキサラーゼ代謝によって処理され、1％未満がアルドケト還元酵素（AKR）によってヒドロキシアセトンに、またはアルデヒド脱水素酵素（ALDH）によってピルビン酸に代謝されます。[8]グリオキサラーゼ経路に供給されるMGを生成する他の反応もわかっています。これらの反応には、トレオニンとアセトンの異化、脂質の過酸化、グルコースの自動酸化、および糖化タンパク質の分解が含まれます。[8]
参照
参考文献
- ^ ヴァンダー・ヤクト DL (1989). 「15. グリオキサラーゼシステム」。ドルフィン D、ポールソン R、アブラモビッチ O (編)。グルタチオン: 化学、生化学、医学的側面。パート A。補酵素と補因子。ワイリー。 597–641ページ。ISBN 9780471097846. OCLC 18222786.
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