インスリン抵抗性

インスリン抵抗性には、過体重や肥満、座りがちな生活習慣など、多くの危険因子があります。^{[ 2 ]}糖尿病の家族歴など、さまざまな遺伝的要因がリスクを高める可能性があり、多嚢胞性卵巣症候群など、インスリン抵抗性に関連する特定の医学的状態もあります。^{[ 2 ]}

米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所によると、インスリン抵抗性になりやすい特定の危険因子には以下のようなものがある。

• 45歳以上であること
• アフリカ系アメリカ人、アラスカ先住民、アメリカインディアン、アジア系アメリカ人、ヒスパニック／ラテン系、ハワイ先住民、または太平洋諸島系アメリカ人の民族的背景を持つ
• 高血圧やコレステロール値の異常などの健康状態
• 妊娠糖尿病の既往歴がある
• 心臓病や脳卒中の既往歴がある。^{[ 2 ]}

さらに、一部の薬剤やその他の健康状態によってリスクが高まる可能性があります。^{[ 2 ]}

食事要因はインスリン抵抗性に寄与する可能性が高い。しかし、栄養研究の限界を考えると、原因となる食品を特定することは難しい。インスリン抵抗性と独立して関連付けられている食品には、塩分と糖分が多く、血糖指数が高く、オメガ3と食物繊維が少なく、嗜好性が高く過食のリスクを高めるものなどがある。^{[ 1 ] [ 3 ]}脂肪と糖分の多い食事や飲料の過剰摂取は、メタボリックシンドロームの流行の根本的な要因として提案されている。^{[ 4 ]}

食事は細胞膜中の多価不飽和リン脂質と飽和リン脂質の比率を変える可能性もある。多価不飽和脂肪酸（PUFA）の割合はインスリン抵抗性と逆相関している。^{[ 5 ]} PUFA濃度の上昇によって細胞膜の流動性が高まると、インスリン受容体の数が増加し、インスリンと受容体との親和性が高まり、インスリン抵抗性が低下する可能性があると仮説が立てられている。^{[ 6 ]}

ビタミンD欠乏症はインスリン抵抗性とも関連付けられています。^{[ 7 ]}

座りがちな生活習慣はインスリン抵抗性の発症リスクを高めます。^{[ 8 ]}疫学研究では、身体活動レベルが高い（1日90分以上）と糖尿病のリスクが28%減少します。^{[ 9 ]}

研究により、インスリン抵抗性と概日リズムの間には関連性があり、インスリン感受性は朝に高く、夕方に低いことが一貫して示されています。概日リズム障害のように、概日リズムと食事スケジュールが一致しないと、インスリン抵抗性が高まる可能性があります。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

睡眠不足はインスリン抵抗性を引き起こすことが示されており、 2型糖尿病や肥満などの代謝性疾患を発症するリスクも高めます。 ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

コルチコステロイド、SSRI ^{[ 16 ]} 、プロテアーゼ阻害剤（HIV治療薬の一種）^{[ 17 ]} 、非定型抗精神病薬^{[ 18 ]}など、インスリン抵抗性に関連する薬剤がいくつかあります。

コルチゾール^{[ 19 ]} 、成長ホルモン、ヒト胎盤ラクトゲン^{[ 20 ]}など、多くのホルモンがインスリン抵抗性を誘発する可能性がある。

コルチゾールはインスリンに拮抗し、肝臓での糖新生の増加、末梢でのグルコース利用の減少、インスリン抵抗性の増加につながる可能性があります。 ^{[ 21 ]}これは、グルコーストランスポーター（特にGLUT4）の細胞膜への移行を減少させることによって起こります。 ^{[ 22 ] [ 23 ]}

肥満手術を受けたヒトや十二指腸を外科的に切除したラットにおいてインスリン感受性が著しく改善したことから、^{[ 24 ] [ 25 ]}小腸の最初の部分の粘膜で、体細胞にインスリン抵抗性になるよう信号を送る物質が産生されているという説が提唱されている。産生組織が除去されると、信号は停止し、体細胞は正常なインスリン感受性に戻る。しかし、そのような物質はまだ発見されておらず、その存在は推測の域を出ない。

レプチンはob遺伝子と脂肪細胞から産生されるホルモンです。^{[ 26 ]}その生理的役割は、満腹になったことを体に知らせることで空腹感を調節することです。^{[ 27 ]}研究によると、レプチン欠乏は重度の肥満を引き起こし、インスリン抵抗性と強く関連しています。^{[ 28 ]}

多嚢胞性卵巣症候群^{[ 29 ]}および非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）はインスリン抵抗性と関連している。C型肝炎は、2型糖尿病およびインスリン抵抗性を発症する可能性を3～4倍高める。^{[ 30 ]}

C反応性タンパク質や白血球数の増加などの炎症マーカーの上昇は、インスリン抵抗性と関連している。^{[ 1 ]}

インスリン抵抗性に関連する遺伝子座がいくつか特定されている。これらには、インスリン抵抗性に関連するNAT2、GCKR、IGFI遺伝子近傍の遺伝子座の変異が含まれる。さらに研究により、これらの遺伝子近傍の遺伝子座はインスリン抵抗性と相関していることが示されている。しかし、これらの遺伝子座はインスリン抵抗性の遺伝的要素の25～44%しか説明できないと推定されている。^{[ 31 ]}

分子レベルでは、細胞はインスリン受容体を介してインスリンを感知し、そのシグナルはPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路として総称されるシグナル伝達カスケードを介して伝播する。^{[ 44 ]}最近の研究では、この経路は特定の種類の細胞では生理的条件下で双安定スイッチとして機能し、インスリン応答は閾値現象である可能性が高いことが示唆されている。^{[ 45 ] [ 44 ] [ 46 ]}この経路のインスリンに対する感受性は、遊離脂肪酸の脂肪分解など多くの要因によって鈍化され、インスリン抵抗性を引き起こす可能性がある。 ^{[ 47 ]}しかし、より広い視点から見ると、感受性の調整（感受性の低下を含む）は、生物が変化する環境や代謝条件に適応するための一般的な方法である。^{[ 48 ]}例えば、妊娠は代謝に大きな変化をもたらし、その間、母親は母体と胎児の脳の両方のためにグルコースをより多く温存するために筋肉のインスリン感受性を低下させる必要がある。この適応は、反応閾値を上昇させることで起こり、それによって感受性の発現を遅らせることができる。これは、胎盤成長因子の分泌によって達成され、胎盤成長因子はインスリン受容体基質（IRS）とPI3Kの相互作用を阻害する。この概念は、インスリン抵抗性の調節可能な閾値仮説の基礎を形成している。^{[ 45 ]}

インスリン抵抗性は、細胞ミトコンドリア内のスーパーオキシドジスムターゼが抗酸化防御機構として作用し、過剰な栄養に対する反応であると提唱されている。この関連性は、インスリン抵抗性のさまざまな原因において存在するように思われる。また、細胞をミトコンドリア脱共役剤、電子伝達系阻害剤、またはミトコンドリアスーパーオキシドジスムターゼ模倣薬に曝露することでインスリン抵抗性が急速に逆転する可能性があるという発見に基づいている。^{[ 49 ]}

ブドウ糖負荷試験はインスリン抵抗性の診断には用いられませんが、糖尿病の診断には用いられます。ブドウ糖負荷試験（GTT）では、空腹状態の患者に75 グラムのブドウ糖を経口投与し、その後2時間にわたって血糖値を測定します。

解釈はWHOのガイドラインに基づいています。2時間後の血糖値が7.8  mmol/L（140  mg/dL）未満であれば正常、7.8～11.0  mmol/L（140～197  mg/dL）であれば耐糖能異常 （IGT）、11.1 mmol/L（200 mg/dL）以上であれば糖尿病 とみなされます。

単純性インスリン抵抗性の場合、経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）の結果は正常または軽度の異常を示すことがあります。多くの場合、初期の測定値では血糖値の上昇がみられますが、これは食後（食事後）のインスリン分泌ピークが失われていることを反映しています。検査を数時間延長すると、低血糖の「ディップ」が認められることがあります。これは、生理的な食後インスリン反応が起こらなかった後にインスリン分泌が過剰になった結果です。

空腹時の血清インスリン値が29マイクロIU/mLまたは174 pmol/Lを超えると、インスリン抵抗性を示す。^{[ 50 ]}最後の食事から3時間後にも同じ値が適用されます。

インスリン抵抗性を調査および定量化するためのゴールドスタンダードは、「高インスリン正常血糖クランプ」であり、これは低血糖を引き起こすことなくインスリンレベルの上昇を補償するために必要なグルコース量を測定することからそのように呼ばれています。^{[ 51 ]}これはグルコースクランプ法の一種です。この検査は臨床診療ではほとんど行われませんが、たとえばさまざまな薬剤の効果を評価するために医学研究で使用されます。グルコース注入速度は、糖尿病の文献では一般的にGINF値と呼ばれています。^{[ 52 ]}

この処置には約2時間かかります。末梢静脈から、¹分間に10～120 mU/m2の速度でインスリンを注入します。インスリン注入を補うために、血糖値を5～5.5 mmol/Lに維持するために20%ブドウ糖を注入します。ブドウ糖注入速度は、5～10分ごとに血糖値を測定して決定します。 ^{[ 52 ]} 

インスリン感受性は、検査の最後の 30 分におけるグルコース注入速度によって決定されます。高レベル (7.5  mg/分以上) が必要な場合、患者はインスリン感受性があるとみなされます。逆に、非常に低いレベル (4.0  mg/分以下) はインスリン抵抗性を示します。4.0～7.5  mg/分の間のレベルは決定的ではなく、「耐糖能障害」を示唆しており、これはインスリン抵抗性の初期兆候です。^{[ 52 ]}

この基本的な手法は、グルコーストレーサーを利用することで大幅に強化できます。グルコースは、安定同位体または放射性同位体のいずれかで標識できます。一般的に使用されるトレーサーには、3-3Hグルコース（放射性）、6,6 2H-グルコース（安定同位体）、および1-13Cグルコース（安定同位体）があります。高インスリン血症期を開始する前に、3時間のトレーサー注入により、グルコース産生の基礎速度を決定できます。クランプ中は、血漿トレーサー濃度により、全身のインスリン刺激グルコース代謝と、体内でのグルコース産生（すなわち、内因性グルコース産生）の計算が容易になります。^{[ 52 ]}

インスリン抵抗性の別の測定法として、スタンフォード大学のジェラルド・リーベンが開発した改良型インスリン抑制試験がある。この試験は正常血糖クランプ法とよく相関し、操作者による誤差が少ない。この試験は、メタボリックシンドロームに関する膨大な研究の進展に用いられてきた。^{[ 52 ]}

患者はまず、5 mLの生理食塩水に溶解した25 μgのオクトレオチド（サンドスタチン）を3～5分かけて静脈内点滴（IV）で初期ボーラスとして投与され、その後、内因性インスリンおよびグルコース分泌を抑制するために、ソマトスタチン（0.27 μg/m ² /分）を静脈内点滴で持続的に投与される。次に、インスリンと20%グルコースをそれぞれ32 mg  /m 2 /分と267 mg/m ² /分の速度で点滴する。血糖値は、0、30、60、90、120分後に測定され、その後、試験の最後の30分間は10分ごとに測定される。これらの最後の4つの値を平均して、定常状態血漿グルコースレベル（SSPG）を決定する。SSPGが150  mg/dLを超える被験者は、インスリン抵抗性であると考えられる。^{[ 52 ]}

「クランプ」法の複雑さ（および一部の患者における低血糖の潜在的な危険性）を考慮して、インスリン抵抗性の測定を簡素化するための代替方法が模索されてきた。最初の方法は、ホメオスタシスモデル評価（HOMA）^{[ 53 ]}であり、より最近の方法としては、定量的インスリン感受性チェック指数（QUICKI）^{[ 54 ]}およびインスリン感受性の指標であるSPINA-GR ^{[ 55 ]}がある。これらの計算されたマーカーはすべて、空腹時のインスリンおよびグルコースレベルを使用してインスリン抵抗性を計算し、すべてクランプ研究の結果と合理的に相関している。

2016年のレビューでは、6週間以上の有酸素運動トレーニングは、過体重の子供の空腹時インスリン値を低下させる可能性があることが示されました。^{[ 64 ]}

高アミローストウモロコシ由来の難消化性デンプンであるアミロマイズは、健康な人、インスリン抵抗性のある人、および2型糖尿病の人においてインスリン抵抗性を軽減することが示されている。^{[ 65 ]}

多価不飽和脂肪酸（オメガ3）の中には、インスリン抵抗性の2型糖尿病への進行を緩和するものがあるが、^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}オメガ3脂肪酸はインスリン抵抗性を逆転させる能力が限られており、2型糖尿病が確立されると効果がなくなる。^{[ 69 ]}

学者の中には、インスリン抵抗性も肥満も、それ自体は代謝障害ではなく、持続的なカロリー過剰に対する適応反応であり、脂質毒性（血流や組織中の脂質の危険なレベル）から身体の臓器を保護するためのものであると主張する者もいる。「したがって、肥満は病理や疾患とみなされるべきではなく、むしろ持続的なカロリー過剰に対する正常な生理的反応とみなされるべきである... 骨格筋や肝臓を含むインスリン標的組織における高レベルの脂質蓄積の結果として、脂質を蓄積した細胞からのグルコースの排除は、脂質生成基質のさらなる蓄積に対する代償的防御であると示唆されている。」^{[ 73 ]}

インスリン抵抗性が進化的な適応であると考える他の一般的な考え方には、倹約遺伝子仮説がある。この仮説は、インスリン抵抗性や2型糖尿病に遺伝的要素がある場合、これらの表現型は淘汰されるべきであるという点を提起している。^{[ 74 ]}しかし、正常血糖集団と糖尿病集団の両方で平均インスリン抵抗性が増加している。^{[ 75 ]}

JV Neelは、古代の人類の祖先において、飢饉が深刻化した時期には、グルコース貯蔵量の増加を促進する遺伝子が有利に働いたであろうと提唱している。しかし、今日の現代環境では、もはやそうではない。^{[ 74 ]}

ピマ族インディアンの研究で、インスリン感受性が高い人は体重が重い傾向があり、インスリン抵抗性のある人は平均的に体重が軽い傾向があるという証拠がニールの仮説に反している。^{[ 76 ]}

現代の仮説では、インスリン代謝は社会生態学的適応として機能し、インスリンはさまざまな身体構成要素にエネルギーを配分するメカニズムとして機能し、インスリン感受性はこのエネルギー配分を調節するための適応であると提唱されている。行動スイッチ仮説は、インスリン抵抗性が生殖および行動戦略を変化させる2つの方法につながることを示唆している。これらの戦略は「r to K」と「兵士から外交官」と呼ばれている。「r to K」戦略では、胎盤を通して胎児にインスリンを送ることで、胎児の体重は増加するが母親の体重は増加しないため、親の投資（K戦略）の増加を示している。「兵士から外交官」戦略では、骨格筋のインスリンに対する感受性の低下により、インスリン受容体を必要としない脳にグルコースが振り向けられる可能性がある。これは、さまざまな研究で認知発達を促進することが示されている。^{[ 77 ]}