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| エイリアス | HBB、CD113t-C、ベータグロビン、ヘモグロビンサブユニットベータ、ECYT6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：141900; MGI : 5474850;ホモロジーン: 68066;ジーンカード：HBB; OMA :HBB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヘモグロビンサブユニットβ（βグロビン、β-グロビン、ヘモグロビンβ、ヘモグロビンβ）は、 HBB遺伝子によってコード化されたグロビン タンパク質であり、αグロビン（ HBA ）とともに、成人のヒトにおける最も一般的なヘモグロビンであるヘモグロビンA（HbA）を構成している。[5]長さは147アミノ酸で、分子量は15,867 Daである。通常の成人のHbAは、2つのα鎖と2つのβ鎖からなるヘテロ四量体である。
βグロビンは、ヒト11番染色体上のHBB遺伝子によってコードされています。この遺伝子の変異により、鎌状赤血球症やベータサラセミアなどの遺伝性疾患や、マラリアに対する遺伝的抵抗性などの有益な形質に関係するタンパク質のいくつかの変異体が生成されます。[6] [7]この遺伝子には、少なくとも50の疾患を引き起こす変異が発見されています。[8]
遺伝子座
HBB タンパク質は、染色体 11のβ-グロビン遺伝子座の多重遺伝子座、具体的には短腕位置 15.4 に位置するHBB遺伝子によって生成されます。β-グロビン遺伝子座におけるベータグロビンおよび隣接グロビンの発現は、グロビン遺伝子の上流に位置する遺伝子座で最も重要な調節要素である単一遺伝子座制御領域(LCR) によって制御されます。 [9]正常な対立遺伝子変異体は 1600塩基対(bp) の長さで、3 つのエクソンを含みます。ベータグロビンクラスター内の遺伝子の順序は、5' -イプシロン-ガンマ G -ガンマ A -デルタ- ベータ - 3' です。[5]
インタラクション
HBBはヘモグロビンα1（HBA1）と相互作用して、成人の主なヘモグロビンであるヘモグロビンAを形成します。 [10] [11]相互作用は2つあります。まず、1つのHBBと1つのHBA1が非共有結合して二量体を形成します。次に、2つの二量体が結合して4鎖四量体を形成し、これが機能的なヘモグロビンになります。[12]
関連する遺伝性疾患
ベータサラセミア
ベータサラセミアは、 11番染色体上のベータグロビン対立遺伝子の一方（ベータサラセミアマイナー）または両方（ベータサラセミアメジャー）における遺伝性の遺伝子変異です。変異対立遺伝子は、機能的なβグロビンが生成されないβ0と、少量の正常なβグロビンタンパク質が生成されるβ+の2つのグループに細分されます。ベータサラセミアマイナーは、正常なベータ対立遺伝子1つと異常なベータ対立遺伝子1つ（β0またはβ+のいずれか）を受け継いだ場合に発生します。ベータサラセミアマイナーは、軽度の小球性貧血を引き起こします。この貧血は、多くの場合無症状ですが、疲労感や青白い皮膚の原因となる場合があります。ベータサラセミアメジャーは、異常な対立遺伝子を2つ受け継いだ場合に発生します。これは、2つのβ+対立遺伝子、2つのβ0対立遺伝子、またはそれぞれ1つずつである可能性があります。ベータサラセミアメジャーは重篤な病状です。重度の貧血は生後6ヶ月から見られ、治療を受けなければ12歳までに死亡することが多い。[13]ベータサラセミア重症型は、生涯にわたる輸血または骨髄移植によって治療できる。[14] [15]
最近の研究によると、HBB遺伝子のストップゲイン変異Gln40stopは、サルデーニャ島の人々 （サルデーニャ島にはほとんどいない）の常染色体劣性ベータサラセミアの一般的な原因です。この変異の保因者は赤血球数の増加を示します。興味深いことに、同じ変異は保因者の血清LDL値の低下にも関連していたため、著者らは、これは細胞膜の再生にコレステロールが必要であるためであると示唆しています。[16]
鎌状赤血球症
1,000 種類を超える自然発生的なHBB変異体が発見されています。最も一般的なのは鎌状赤血球症を引き起こす HbS です。HbS は、コドンGAG が GTG に置き換わるHBBの点突然変異によって生成されます。その結果、7 番目の位置で親水性アミノ酸のグルタミン酸が疎水性アミノ酸のバリンに置き換わります(β6Glu→Val)。この置換によって、タンパク質の外側に疎水性スポットが形成され、隣接するヘモグロビン分子のベータ鎖の疎水性領域に付着します。これにより、さらに HbS 分子が固い繊維に凝集し、ホモ接合( HbS/HbS ) 状態で赤血球全体が「鎌状化」します。[17]ホモ接合型対立遺伝子は最も致命的な遺伝的要因の一つとなっているが、[18]変異型対立遺伝子（HbS/HbA）のヘテロ接合型遺伝子を持つ人はマラリアに抵抗性があり、貧血の影響は最小限に抑えられる。[19]
ヘモグロビンC
鎌状赤血球症は、ヘモグロビンC（HbC）と呼ばれる別の変異ヘモグロビンと密接に関連しており、一緒に遺伝する可能性がある。[20] HbC変異はHbSと同じ位置にあるが、グルタミン酸がリジンに置き換えられている（β6Glu→Lys）。この変異は特に西アフリカの集団で蔓延している。HbCは、ホモ接合体（CC）の個人では熱帯熱マラリア原虫 に対してほぼ完全な防御を提供し、ヘテロ接合体（AC）の個人では中程度の防御を提供する。[21]これは、HbCがHbSよりも強い影響力を持っていることを示し、マラリア流行地域ではHbSに取って代わると予測されている。[22]
ヘモグロビンE
HBB の別の点突然変異では、位置 26 のグルタミン酸がリジンに置換され (β26Glu→Lys)、ヘモグロビン E (HbE) の形成につながります。[23] HbE は、非常に不安定な α および β グロビンの結合を持っています。不安定なタンパク質自体は軽度の影響しか及ぼさず、HbS およびサラセミアの形質とともに遺伝しますが、生命を脅かす形態の β サラセミアに変化します。この突然変異は比較的最近に発生したもので、ヘテロ接合性対立遺伝子がマラリアの発症を防ぐため、重度のファルシパルムマラリアに対する選択圧の結果であると示唆されています。[24]
人類の進化
熱帯熱マラリア原虫によるマラリアは、人類の進化における主要な選択要因である。[7] [25]これは、 HBBの変異にさまざまな程度で影響を与え、多数のHBB変異体が存在する結果となった。これらの変異の中には、直接致死的ではなく、マラリアが流行しているアフリカでは特にマラリアに対する抵抗力を付与するものがある。[26]アフリカ系の人々は、変異HBBの割合が高くなるように進化してきたが、これはヘテロ接合体の個人がマラリア原虫の攻撃を防ぐ異常な赤血球を持っているためである。したがって、HBB変異体はこれらの地域で正の選択の源であり、長期生存に重要である。[6] [27]このような選択マーカーは、アフリカからの人類の祖先と多様化をたどる上で重要である。[28]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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- PDBe-KBのUniProt : P02088 (マウスヘモグロビンサブユニットベータ-1)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
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